[發明專利]N-乙酰-喹啉-2(1H)酮類化合物及其制備方法和應用

無效

• 申請號: 201210089609.1
• 申請日: 2012-03-30
• 公開（公告）號: CN102633717A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: 吉慶剛;劉洪彬
• 申請（專利權）人: 西南大學
• 主分類號: C07D215/38
• 分類號: C07D215/38;C07D401/12;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/4709;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

技術領域

本發明屬于化學領域，涉及一種新型喹啉酮類化合物，還涉及該化合物的制備方法，以及在制藥領域中的應用。

背景技術

喹諾酮及其衍生物是人工合成的一類藥物，其在抗細菌、抗真菌、抗腫瘤、抗病毒、抗焦慮、抗壞血酸等方面的活性引起了人們的廣泛注意。自1962年第一個喹諾酮類藥物萘定酸出現以來，科學家已相繼開發出四代喹諾酮類藥物，目前廣泛應用于臨床，用于預防和治療多種細菌和支原體疾病。但隨著喹諾酮類藥物的長期使用，細菌和真菌等的耐藥性也在快速增長。因此，需要繼續開發具有相似或更強活性的新型結構的喹諾酮類藥物。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的之一在于提供一種新型結構的喹啉酮類化合物，該化合物與現有的抗菌藥物相比，具有相似或更強的抗菌活性；目的之二在于提供所述喹啉酮類化合物的制備方法；目的之三在于提供所述喹啉酮類化合物在制藥領域中的應用。

為達到上述目的，本發明提供如下技術方案：

1．通式I或II所示的N-乙酰-喹啉-2(1H)酮類化合物及其可藥用鹽：

通式I中，R₁和R₂獨立地為氫、C1-C6烷基、苯基取代的C1-C6烷基或羥基取代的C1-C6烷基；通式II中，Het為1-六氫哌啶基、1-四氫吡咯基、1-嗎啉基、1-哌嗪基、N-Boc-哌嗪基、1-咪唑基或1-苯并咪唑基。

進一步，通式I中，R₁和R₂獨立地為氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、芐基或羥乙基。

進一步，通式I中，R₁和R₂獨立地為氫、乙基、正丙基、叔丁基、芐基或羥乙基。

進一步，通式I所示的N-乙酰-喹啉-2(1H)酮類化合物為下述化合物中的任一種：

化合物Ia：R₁為正丙基，R₂為正丙基；

化合物Ib：R₁為乙基，R₂為乙基；

化合物Ic：R₁為氫，R₂為叔丁基；

化合物Id：R₁為芐基，R₂為芐基；

化合物Ie：R₁為羥乙基，R₂為羥乙基；

化合物If：R₁為氫，R₂為芐基。

進一步，所述N-乙酰-喹啉-2(1H)酮類化合物的可藥用鹽為鹽酸鹽。

2．所述N-乙酰-喹啉-2(1H)酮類化合物及其可藥用鹽的制備方法，包括以下步驟：

a．將式IV所示化合物與氯乙酰氯在有機溶劑中、堿性條件下反應制得中間體V；

b．將中間體V與胺類化合物HNR₁R₂或含氮雜環化合物HetH在有機溶劑中、堿性條件、催化劑催化下反應制得通式I或II所示的N-乙酰-喹啉-2(1H)酮類化合物；

c．將通式I或II所示的N-乙酰-喹啉-2(1H)酮類化合物與可藥用酸HZ在有機溶劑中反應制得通式III或VI所示的N-乙酰-喹啉-2(1H)酮類化合物的可藥用鹽；

化學反應式如下：

?式中R₁、R₂和Het的定義如前所述。

進一步，所述步驟a中有機溶劑為二氯甲烷，堿為三乙胺，式IV所示化合物與氯乙酰氯的投料摩爾比為1:1.1；所述步驟b中有機溶劑為乙醇，堿為碳酸氫鈉，催化劑為碘化鉀，中間體V與胺類化合物HNR₁R₂或含氮雜環化合物HetH的投料摩爾比為1:1.05；所述步驟c中可藥用酸為鹽酸，有機溶劑為甲醇，通式I或II所示的N-乙酰-喹啉-2(1H)酮類化合物與濃鹽酸的投料摩爾比為1:1.2。