[發明專利]一種瑞舒伐他汀鈣非諾貝特酸膽堿鹽擇時滲透泵控釋片及其制備方法

在審

• 申請號: 201210089183.X
• 申請日: 2012-03-30
• 公開（公告）號: CN103356500A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發明（設計）人: 孫英;肖廣常;王建華;信秀靈
• 申請（專利權）人: 肖廣常
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/32;A61K31/505;A61P3/06;A61K31/216;A61K31/205
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域。更具體地說，本發明涉及一種同時瑞舒伐他汀鈣、非諾貝特酸膽堿鹽的擇時滲透泵控釋片及其制備方法。?

背景技術：

近年來，隨著人們生活條件的改善和飲食習慣的變化，高膽固醇血癥和混合血脂異常的發病率逐漸增高。高膽固醇血癥和混合血脂異常是動脈粥樣硬化的主要原因，進而引起心、腦血管疾病，包括冠心病、中風、心肌梗死等，嚴重危害人類的健康。目前在各種疾病中，心、腦血管疾病的發病率和死亡率均居第一位。?

在血脂成分中，膽固醇和甘油三酯是動脈粥樣硬化以及進一步引起心、腦血管疾病的主要誘因；而高密度脂蛋白則正好相反，能夠將膽固醇分解和排出體外，因此被稱為“抗動脈硬化因子”、“好膽固醇”、“冠心病的保護因子”等。?

目前臨床上使用較廣的調節血脂藥物有三種：第一種，HMG-CoA還原酶抑制劑，又稱“他汀”類，以降低膽固醇為主；第二種，苯氧酸類，又稱“貝特”類，以降低甘油三酯為主；第三種，鹽酸及其衍生物，以升高高密度脂蛋白為主，也有一定的降低膽固醇和甘油三酯的作用。這些藥物均有良好的藥效，但療效單一，不能滿足患者的需要，因此研制多種療效的復方制劑具有重大意義。?

非諾貝特酸膽堿鹽化學名稱為2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酸膽堿鹽。研究表明，非諾貝特酸通過激活過氧化物酶增殖體激活物受體α(PPARα)及PPARγ來調節血脂代謝。?

2008年12月15日，美國FDA批準了雅培公司的非諾貝特酸膽堿鹽腸溶緩釋膠囊(Trilipix)，用于降低血脂疾病患者的甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)，升高高密度脂蛋白(HDL)。對一些高血脂患者，臨床治療準則推薦采用貝特類與他汀類藥物聯合用藥來進一步改善血脂。Trilipix是首個和迄今唯一獲準可與他汀類藥物聯合使用的貝特類藥品。?

美國FDA批準Trilipix上市是基于評價非諾貝特酸與各種他汀類藥物聯合用藥療效和安全性迄今最大的臨床研究數據。本品與3中最普通處方的他汀類藥物(羅蘇伐他汀、阿托伐他汀和辛伐他汀)對2698例混合型血脂異常患者進行了3項12周隨機多中心雙盲對照的療效和安全性臨場III期臨床研究。研究納入的患者LDL＞130mg/dL，甘油三酯150mg/dL，而男性＜40mg/dL、女性＜50mg/dL.總共1911例患者完成了12周的臨床研究，而后進入52周長期開放式進一步的研究。此項III期臨床研究結果均符合其主要治療目標。聯合用藥治療較單獨使用他汀類藥物明顯改善了HDL和甘油三酯水平，較本品單獨用藥顯著改善了LDL。所有聯合用藥?和他汀類藥物均具有降低LDL的臨床作用。本品與處方量最大的他汀類藥物聯合用藥改善3中脂質的效果較單一用藥好。?

非諾貝特酸在整個胃腸道都有良好的吸收，Trilipix絕對生物利用度81％，在禁食條件下，單劑量口服Trilipix，血藥濃度在4～5小時達峰。?

Trilipix批準的適應癥如下：①用于混合性血脂異常患者和選用他汀類藥物治療冠心病或由冠心病風險以獲得目標LDL-C的患者，與他汀類藥物聯合使用以降低這些患者的TG和增加HDL-C；②單獨用于嚴重的高甘油三酯血癥患者；③單獨用于原發性高血脂癥和混合血脂異常患者，已降低患者升高的LDL-C、總膽固醇、甘油三酯和載脂蛋白B，并增加患者的HDL-C。?

瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑是轉變3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A為甲戊酸鹽-膽固醇的前體-的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝-降低膽固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL細胞表面受體數目，促進LDL的吸收和分解代謝，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的總數。藥代動力學研究表明大約在口服后5小時達到瑞舒伐他汀的最大血漿濃度。絕對生物利用度約20％。?

瑞舒伐他汀鈣適用于原發性高膽固醇血癥(IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥)或混合性脂血障礙(IIb型)患者在節食或鍛煉療法不理想時的輔助治療。本品可降低升高的LDL-膽固醇、總膽固醇、甘油三酸酯和ApoB，增加HDL-膽固醇。也適用于純合子家族性高膽固醇血癥患者，可單獨使用或配合節食或其他降脂手段(如LDL去除法)使用。?