[發(fā)明專利]一種制備化合物唑吡坦的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210088287.9
• 申請日: 2012-03-28
• 公開（公告）號: CN103360387A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 雷新勝;林國強(qiáng);許千千;劉平
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備化合物唑吡坦的方法。?

背景技術(shù)

唑吡坦(Zolpidem，又稱安眠藥，Stilnox)化學(xué)名為N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，是由法國賽諾菲公司研制的一種非苯二氮卓類的短效的咪唑并吡啶類的鎮(zhèn)靜催眠藥，于1988年首次上市，用于治療失眠以及腦部疾病。研究顯示，唑吡坦作為新一代的催眠藥，其雖不像傳統(tǒng)的苯二氮卓類藥物對受體GABA有高度的親和力，但其選擇性高，對苯二氮雜卓受體BZR1的親和力強(qiáng)于BZR2，且另有特殊的結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致氯離子通道開放，使氯離子流入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞膜超極化，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞元激動1。唑吡坦的半衰期短，作用僅維持1.6小時，撤藥時無反彈作用，副作用小且對呼吸無抑制作用，是目前最受歡迎的鎮(zhèn)靜催眠藥之一。?

現(xiàn)有技術(shù)公開的唑吡坦的制備方法有：?

(1)(Organic?Preparations?and?Procedures?International，2011，43：260-264，如下式結(jié)構(gòu)，化學(xué)名為N，N，6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺的制備方法為：?

上述合成方法中使用了劇毒品氰化鈉，存在操作危險(xiǎn)，反應(yīng)步驟較長，操作繁瑣的缺陷，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。?

(2)EP50563公開的制備方法：?

該合成方法中使用了劇毒品氰化鈉和CH₃l，操作危險(xiǎn)，且反應(yīng)步驟較長，操作繁瑣，在將氰基轉(zhuǎn)化成酰胺時，需向反應(yīng)體系中在加熱條件下長時間通入干燥的HCl氣體，且反應(yīng)中采用敏感不穩(wěn)定的CDl，在工業(yè)上受到了限制。?

(3)US4492695公開的制備方法：?

該合成方法盡管避免了使用CH₃l，但需更長的路線和時間，且收率不高，同時，反應(yīng)中同樣用到了CDl。?

(4)US4794185公開的制備方法：?

該合成方法中很難將未反應(yīng)的起始原料6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶與產(chǎn)物分開，在氯代和還原兩步驟中采用了有毒品SOCl₂和NaBH₄，且收率不高。?

(5)US6407240公開的制備方法：?

上述路線也使用了SOCl₂，同樣存在以上方法中的缺陷。?

(5)Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，2743-2746公開的制備方法：?

5-甲基-2-氨基吡啶與4-甲基苯甲醛先縮合成亞胺，然后再在CuCl和Cu(OTf)₂催化下與N，N-二甲基丙炔酰胺環(huán)合生成目標(biāo)化合物；該合成路線雖較簡潔且比較經(jīng)濟(jì)，但此催化體系是在微反應(yīng)器和手套箱中完成，當(dāng)在正常條件下或放大操作時，收率急劇下降，故不適于工業(yè)化生產(chǎn)。?

另外，文獻(xiàn)Tetrahedron?Letters，2010，51，4605-4608，Tetrahedron?Letters，2011，52，5789-5793和Synthesis，2011，21，3463-3470也報(bào)道了類似的方法，其中文獻(xiàn)Tetrahedron?Letters，2010，51，4605-4608和Synthesis，2011，21，3463-3470未報(bào)道唑吡坦的合成，表明在其報(bào)道的條件下不能合成唑吡坦；而文獻(xiàn)Tetrahedron?Letters，2011，52，5789-5793雖報(bào)道了唑吡坦的前體酯類化合物的合成，但同樣存在與Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，2743-2746中類似的缺點(diǎn)，且所用催化劑InBr₃價(jià)格昂貴，故不適于工業(yè)化生產(chǎn)。?

因此，本發(fā)明鑒于目前唑吡坦良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益以及反應(yīng)收率、工業(yè)化條件和環(huán)保政策，提供一種能夠安全且容易控制的合成化合物唑吡坦的有效方法。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和不足，提供一種化合物唑吡坦的制備方法；所述方法能克服現(xiàn)有方法合成路線較長、成本較高的缺點(diǎn)。?

本發(fā)明方法為一種有效的三組分串聯(lián)反應(yīng)的制備唑吡坦的新方法；該方法反應(yīng)步驟較短、條件溫和、原子經(jīng)濟(jì)、環(huán)境友好、收率較高、成本較低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。?