[發明專利]一種腫瘤干細胞選擇性殺傷劑及其應用

在審

• 申請號: 201210087151.6
• 申請日: 2012-03-28
• 公開（公告）號: CN102657653A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 李錦軍;孫荷芬
• 申請（專利權）人: 上海市腫瘤研究所
• 主分類號: A61K31/473
• 分類號: A61K31/473;A61P35/00;A61K31/395;A61K31/4375;A61K31/4725
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 祝蓮君;雷芳

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體地，涉及一種腫瘤干細胞選擇性殺傷劑及其應用。

背景技術

肝癌(HCC)作為世界上第五大腫瘤，嚴重危害人類的身體健康。在臨床治療中，現有的傳統化療藥物在治療早期能夠有效的降低腫瘤的體積，但是在治療后期往往出現腫瘤的復發、腫瘤的多藥耐藥性或是其它嚴重的藥物毒性或副作用。

腫瘤干細胞(CSCs)被認為是腫瘤內存在的一小群與腫瘤的生長、復發密切相關的細胞。它們具有自我更新的能力，對于現有的傳統化療藥物具有很強的耐藥性。肝癌干細胞能夠通過很多種標志物進行富集，例如CD?133和EpCAM等。傳統的治療策略不能將腫瘤干細胞殺死，存活下來重新生長成腫瘤。嚴重影響了腫瘤的治療效果。

禿瘡花[Dicranostigma?leptopodum(Maxmi.)Fedde，DLF]為罌粟科禿瘡花屬二年生或多年生草本植物，全草有清熱解毒、消腫止痛、殺蟲等功效；治扁桃體炎、牙痛、咽喉痛、淋巴結核；外用于禿瘡等疾病。禿瘡花生物堿是從禿瘡花中分離提取的有效成分，在臨床觀察中發現該生物堿對淋巴結核、肺結核、骨結核及竇道潰瘍總有效率達90％以上。

目前，該類生物堿未用于抗腫瘤中，尤其是用于選擇性殺傷腫瘤干細胞的應用中。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種異紫堇定堿或其藥學上可接受的鹽的在用于制備治療腫瘤或選擇性殺傷腫干瘤細胞藥物組合物中的新用途。

本發明的另一目的是提供一種禿瘡花類生物堿或其藥學上可接受的鹽的在用于制備選擇性殺傷腫干瘤細胞藥物組合物中的新用途。

本發明第一方面提供了一種異紫堇定堿(Isocorydin，ICD)或其藥學上可接受的鹽的用途，用于制備：

(1)治療腫瘤、抑制腫瘤生長，或抑制腫瘤細胞增殖的藥物組合物；和/或

(2)殺傷腫瘤干細胞的藥物組合物；和/或

(3)抑制腫瘤細胞增殖和生長的抑制劑；或抑制腫瘤干細胞增殖或生長的抑制劑；和/或

(4)誘導腫瘤細胞周期阻滯的誘導劑。

在另一優選例中，所述組合物還包括藥學上可接受的載體或賦形劑。

在另一優選例中，所述腫瘤為肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌結直腸癌、腦膠質瘤、或腎透明細胞癌。

在另一優選例中，所述腫瘤干細胞為CD133或EpCAM標志富集的陽性腫瘤細胞，其中，所述CD133標志富集的陽性腫瘤細胞包括CD133⁺標志富集的陽性腫瘤細胞或CD133^-標志富集的陽性腫瘤細胞；所述EpCAM標志富集的陽性腫瘤細胞包括EpCAM⁺標志富集的陽性腫瘤細胞或EpCAM^-標志富集的陽性腫瘤細胞。

在另一優選例中，所述藥物組合物用于誘導腫瘤細胞凋亡、或用作腫瘤細胞凋亡誘導劑或促進劑。

在另一優選例中，所述藥物組合物用于誘導腫瘤細胞周期阻滯。

在另一優選例中，所述藥物組合物用于誘導腫瘤細胞G2/M期的阻滯。

在另一優選例中，所述腫瘤細胞選自肝細胞腫瘤、肺癌、胰腺癌、胃癌結直腸癌、腦膠質瘤、或腎透明細胞癌的腫瘤細胞。

在另一優選例中，所述藥物組合物具有以下一種或多種特性：

(b1)上調選自截斷的PARP(cleaved-PARP)、CYP27A1、TNFSRSF10、TNFSRSF9、Cyclin?B1、p-CDK1、p-Cdc25C和p-Myt1中的一種或多種分子的表達水平；

(b2)不影響選自p-AKT、p-S6、p-Erk1/2和Cyclin?A中的一種或多種分子的表達水平；

(b3)下調選自Cdc25C和/或p-MDM2的分子的表達水平；

(b4)抑制復合物CDK1/Cyclin?B1的活性。

在另一優選例中，上調Thr-14/Tyr-15-位點的磷酸化CDK1(p-CDK1)。

在另一優選例中，所述藥物組合物還具有以下一種或多種特性：

(c1)上調Chk1(Ser317、Ser345和Ser296)和/或Chk2(Thr68)的表達水平；

(c2)不影響Chk2(Ser33/34)和/或Chk2(Ser19)的表達水平；

(c3)抑制腫瘤細胞體內成瘤。

本發明第二方面提供了一種禿瘡花類生物堿(DLF)或其藥學上可接受的鹽的用途，用于制備：

(i)殺傷腫瘤干細胞的藥物組合物；和/或

(ii)抑制腫瘤干細胞增殖或生長的抑制劑。