[發(fā)明專利]一種鹽酸維拉佐酮的中間體的制備方法無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201210086935.7 | 申請日： | 2012-03-28 |
| 公開（公告）號： | CN102898346A | 公開（公告）日： | 2013-01-30 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 劉鋒剛 | 申請（專利權(quán)）人： | 劉鋒剛 |
| 主分類號： | C07D209/10 | 分類號： | C07D209/10 |
| 代理公司： | 上海智信專利代理有限公司 31002 | 代理人： | 朱水平;鐘華 |
| 地址： | 200052 *** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 鹽酸 維拉佐酮 中間體 制備 方法 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明具體的涉及一種鹽酸維拉佐酮的中間體的制備方法。
背景技術(shù)
鹽酸維拉佐酮為具有5-HT1A受體部分激動和5-HT再攝取抑制雙重作用的新型抗抑郁藥，與臨床現(xiàn)有抗抑郁藥物比較，具有起效快，對患者沒有性功能障礙副作用等特點(diǎn)。
目前，國內(nèi)外公開報道鹽酸維拉佐酮的制備主要有以下文獻(xiàn)：
(1)CN1106811A(WO2000/035872、EP0648767同族)為維拉佐酮的原始專利，其合成路線如下：
該路線中，首先以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈與1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，得5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-)苯并呋喃-2-甲酸，然后與2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸鹽反應(yīng)，最后成鹽精制得鹽酸維拉佐酮。
該方法沒有解決關(guān)鍵中間體3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的制備，且整體反應(yīng)步驟相對較長，且采用吡啶翁鹽化合物進(jìn)行?；磻?yīng)，不適合大量產(chǎn)業(yè)化制備。
(2)專利CN1181067C中公開了中間體3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲腈的制備方法，以及其在制備鹽酸維拉佐酮的應(yīng)用。合成路線如下：
該路線以5-氰基吲哚為原料，在異丁基二氯化鋁催化下，進(jìn)行付克?；磻?yīng)，制得3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈，再在異丁基二氯化鋁活化下，采用硼氫化鈉選擇性還原酮羰基為亞甲基，制備得中間體3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲腈，與5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，再成鹽得鹽酸維拉佐酮，但專利中并未給出具體收率。
該路線中的付克酰基化反應(yīng)和還原反應(yīng)步驟中，均采用了異丁基二氯化鋁為催化劑，該催化劑難于購買，也比較難制備，且化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，空氣中極易燃，需采用管道式輸送，對反應(yīng)設(shè)備要求高。不適合于鹽酸維拉佐酮的大量產(chǎn)業(yè)化制備。
(3)文獻(xiàn)Journal?of?Medicinal?Chemistry，2004，47(19)；4684-4692中報道了中間體3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的另外一種制備方法。合成路線如下：
該方法是以5-氰基吲哚為原料，在異丁基二氯化鋁催化下進(jìn)行付克酰基化反應(yīng)，得3-(4-氯丁?；?-1H-吲哚-5-甲腈，再經(jīng)二(甲氧基乙氧基)二氫化鋁選擇性還原酮羰基，制備中間體3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。
該路線的付克?；磻?yīng)步驟中，同樣使用了罕用的路易斯酸異丁基二氯化鋁為催化劑。由于上述提及的試劑價格高且不易采購，固該路線不適用于產(chǎn)業(yè)化大量制備。該路線的還原反應(yīng)步驟中，采用二(甲氧基乙氧基)二氫化鋁作為選擇性還原劑，制備3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的收率低，僅為27％，且需通過柱層析純化，亦不適合應(yīng)用于鹽酸維拉佐酮的大量產(chǎn)業(yè)化制備。
(4)WO2006/114202和CN101163698報道了兩條制備鹽酸維拉佐酮的路線：
該方法以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈為中間體，首先在叔丁醇鈉、三(二亞芐基丙酮)-二鈀和三叔丁基磷的催化下，與5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，再經(jīng)酸化成鹽及精制，制備得到鹽酸維拉佐酮。該方法采用昂貴的貴金屬鈀催化劑和三叔丁基磷配體，不僅制備成本高，而且中間體3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈的制備方法亦未見報道，因此不適合用于鹽酸維拉佐酮的大量產(chǎn)業(yè)化制備。
該方法是以3-(4-羥基丁基)吲哚-5-甲腈為原料，經(jīng)氧化制備3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再與5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺反應(yīng)，經(jīng)氰基硼氫化鈉還原氨化，最后經(jīng)酸化成鹽及精制，制備鹽酸維拉佐酮。
該路線各步反應(yīng)收率報道不詳，并且采用毒性大、價格昂貴的氰基硼氫化鈉作為選擇性還原劑，且中間體3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈經(jīng)氧化制備，其穩(wěn)定性差，不易純化以及儲存，純化需柱層析，成本高，因此該方法亦不適合應(yīng)用于鹽酸維拉佐酮的大量產(chǎn)業(yè)化制備。
(5)專利CN102180868報道了鹽酸維拉佐酮的新的合成路線如下：
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