[發明專利]3-R-3-羥基-2-氧化吲哚類化合物的合成方法

無效

• 申請號: 201210086826.5
• 申請日: 2012-03-28
• 公開（公告）號: CN102659662A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 姜雪峰;汪艦;任巧;劉會
• 申請（專利權）人: 華東師范大學;清華大學
• 主分類號: C07D209/38
• 分類號: C07D209/38
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明具體涉及一種從靛紅和α取代的乙酸出發制備3-R-3-羥基-2-氧化吲哚類化合物的合成方法，屬于有機化合物工藝應用技術領域。?

背景技術

3-羥基-2-氧化吲哚骨架A是一類非常重要醫藥化工中間體，具有非常高的應用價值。這個核心結構存在于非常多的具有高生物活性的天然產物和藥物分子中，例如：Convolutamydine?A，Convolutamydine?B，Convolutamydine?E，Maremycin?B，Donaxaridine，Arundaphine，3-Hydroglucoisatisin，和Paratunamide?D等。?

然而，現有技術公開的高效構建3-R-3-羥基-2氧化吲哚類化合物的方法并不是很多。現有技術公開的相關內容如圖2所示。其中，最直接的方法就是利用酮或醛與靛紅的aldol反應構建此關鍵骨架。同時，在金屬作用下，利用碳親核試劑對靛紅C3羰基進行1，2-加成反應，也可以合成3-R-3羥基-2-氧化吲哚，比如硼酸等。還有研究小組報道利用Herry反應和一些氧化反應來構建具有3-羥基-2氧化吲哚關鍵結構的化合物。?

但是，這些反應只適用于一些特殊的底物，普適性不高，也就限制了此類方法的實際應用，從而使得在實現這些方法的工業化生產過程中面臨各種難題，如原料貴或者難合成，產率低，污染嚴重等。同時，手性合成3-R-3-羥基-2氧化吲哚的方法也非常少，因此，本發明方法對便捷合成具有3-羥基-2氧化吲哚骨架的天然產物和小分子藥物具有非常高的實用價值。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種3-R-3-羥基-2-氧化吲哚類化合物的合成方法，在反應溶劑中，利用價廉的靛紅和α取代乙酸作為起始原料，在堿催化劑作用下，催化反應得到3-R-3-羥基2-氧化吲哚類化合物。?

反應過程如式(I)所示：?

式(I)；?

其中，R¹、R²、R³、R⁴是氫原子、烷基、芳基、雜環、雜原子、鹵素；R⁵是氫原子、烷基、酯基、芳基；R⁶是芳基、氰基、酯基、硫酯、酰胺、酮、氫原子。?

本發明中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶包括但不僅僅局限于上述基團。?

本發明中，所述3-R-3-羥基-2-氧化吲哚類化合物的R，是指靛紅的C3位置上引入的官能團-CH₂R⁶。?

本發明中，室溫條件下，在反應瓶中，將靛紅1(X?mol)溶于溶劑中(Y?mL)。攪拌條件?下，把α取代乙酸2(W?mol)一次性加入反應體系中，最后，加入堿催化劑(Zmol％)。反應體系在室溫或者加熱至100℃進行反應，用TLC檢測反應進程。反應完畢后，加入水，并用乙酸乙酯進行萃取。合并有機相，用水洗一次，飽和食鹽水洗第一次，有機相用無水硫酸鎂干燥。最后，通過快速柱層析純化分離得到目標產物。?

本發明所使用的含各種取代基的靛紅和α取代乙酸都是常見的商品，方便易得。?

本發明中，α取代乙酸包括R⁶＝CO₂Me，CO₂Ph，COSPh，CONHPh，COPh，4-NO₂-Ph，CN，NO₂，以及各類酮、酯、硫酯、酰胺。?

本發明中，1，2-加成和脫羧機理如式(II)所示。三乙胺攫取酸的質子氫，然后烯醇式中間體對靛紅的酮羰基進行1，2-加成形成中間體A。然后分子內氫轉移形成中間體B，緊接著脫羧后生成C。最后，碳負離子得到質子氫，生成產物。這種反應途徑，條件非常溫和，產率高，操作方便，經過巧妙地脫羰機理，實現反應的轉化。?

式(II)；?

本發明所涉及到的催化劑是堿，包括無機堿、有機堿，可以是非手性的也可以是手性的。其中，所述無機堿包括：NaOAc，Cs₂CO₃，NaOH，KOH，Li₂CO₃，K₂CO₃，Na₂CO₃。?