[發明專利]一種高烏甲素緩釋制劑組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210086715.4
• 申請日: 2012-03-23
• 公開（公告）號: CN103315979A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 廖維;朱少璇;王健松;汪茂先;王瑋
• 申請（專利權）人: 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/439;A61K47/38;A61P29/00
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及到一種高烏甲素緩釋制劑組合物及其制備方法。

技術背景

高烏甲素是一種二萜類生物堿，目前高烏甲素的市售片劑和注射劑使用的是其氫溴酸鹽形式，氫溴酸高烏甲素為一兩親性化合物，易溶于甲醇，微溶于水。

高烏甲素為非麻醉性鎮痛藥，鎮痛作用是普通鎮痛藥氨基比林的7倍，鎮痛效果與杜冷丁、于嗎啡相當，而鎮痛效果維持時間更長，更是曲馬多的替代品種。高烏頭的麻醉異構體有較強的由深層至淺層的麻醉作用，臨床證明局部麻醉作用等同于可卡因；神經傳導阻滯作用是可卡因的5.25倍，是普魯卡因的13倍；浸潤麻醉作用遠遠強于普魯卡因和可卡因，高烏甲素具有高安全性，無成癮性、致突變和致癌作用，對免疫系統也無蓄積、刺激，變態反應以及毒性作用。

高烏甲素目前市場上有氫溴酸高烏甲素注射劑、氫溴酸高烏甲素片和高烏甲素貼片三種劑型。氫溴酸高烏甲素注射液靜脈輸液有過敏的不良反應，氫溴酸高烏甲素對光不穩定，分子結構中因含有酰胺鍵和酯鍵容易發生水解。

市售氫溴酸高烏甲素注射液采用靜脈滴注或者每天1～2次肌肉注射給藥，氫溴酸高烏甲素片口服每天1～3次。然而，癌癥等疾病患者常常感覺到疼痛時才使用鎮痛藥物，這種按需給藥方式使得疼痛得不到有效的控制。根據癌癥止痛三階梯治療原則，鎮痛藥物的應用應該按時給藥，而不是按需給藥，體內血藥濃度維持有效血藥濃度，才能達到較好的鎮痛效果，因此，對于癌癥等疾病造成的疼痛，市售高烏甲素的片劑或者注射劑由于體內半衰期短需要長時間頻繁給藥才能達到較好的鎮痛效果，給患者帶來較大不便，患者依從性低。高烏甲素貼片一次貼藥有效時間可維持72小時，有效提高了患者依從性，但貼劑起效慢，長時間貼于皮膚容易造成皮膚刺激，長期多次應用，貼片皮膚刺激問題更不能忽視。

發明內容

本發明的目的在于提供一種高烏甲素緩釋制劑組合物，來克服現有技術的缺點和不足，提供了一種作用持久、毒副作用低，服用次數少的高烏甲素緩釋制劑。

本發明的另一目的是提供了一種高烏甲素緩釋制劑的制備方法。

本發明的目的通過下述技術方案予以實現：

一種高烏甲素緩釋制劑組合物，其含有高烏甲素、丙烯酸樹脂II號、緩釋基質、粘合劑、填充劑，其中所述高烏甲素∶丙烯酸樹脂II號∶緩釋基質的重量比為1∶0.01-0.1∶0.05-2，所述緩釋基質為羥丙甲纖維素、乙基纖維素或甲基纖維素。

上述高烏甲素選自游離形態的高烏甲素、或其氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽。游離形態的高烏甲素是指含有堿性基團(胺基)的高烏甲素生物堿，游離形態的高烏甲素因含有叔胺堿性基團，可以和有機酸或者無機酸形成各種鹽。

本發明所述緩釋基質優選為羥丙基甲基纖維素，其粘度為4000-100000mPas，較好地為100000mPas、4000和15000mPas、或者4000和100000mPas的組合。

本發明所述的粘合劑為2-5％重量比的聚維酮K30乙醇溶液；所述填充劑為微晶纖維素、淀粉、乳糖。

本發明的緩釋制劑，一般每個劑量單位中含有下述重量mg數原輔料：

處方組成

較好地，本發明的緩釋制劑，一般每個劑量單位中含有下述重量mg數原輔料：

處方組成

高烏甲素緩釋制劑組合物的制備方法為：

(1)、將緩釋基質、丙烯酸樹脂II號經粉碎機粉碎；

(2)、再將高烏甲素、填充劑、緩釋基質、丙烯酸樹脂II號加入混合機中，混合20-45分鐘；

(3)、再加入處方量的粘合劑，攪拌3-5分鐘；

(4)、經20目搖擺制粒機制濕顆粒，濕顆粒置沸騰干燥機中，55℃干燥35-50分鐘；

(5)、用20目篩網整粒；

(6)、將顆粒裝入普通膠囊殼中，檢查合格后包裝。

進一步地，上述含有高烏甲素化學成分緩釋制劑的制備方法包括：

1)原輔料預處理：將羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂II號經萬能粉碎機粉碎。

2)預混合、制粒：將高烏甲素、填充劑、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂II號加入混合機中，混合20-45分鐘；加入處方量的粘合劑，攪拌3-5分鐘，經20目搖擺制粒機制濕顆粒，濕顆粒置沸騰干燥機中，55℃干燥，根據顆粒情況干燥約35-50分鐘；整粒；用20目篩網整粒。

3)分裝：將顆粒裝入普通膠囊殼中，檢查合格后包裝。