[發明專利]用CAMPATH-1H治療多發性硬化(MS)

無效

• 申請號: 201210086437.2
• 申請日: 2007-09-11
• 公開（公告）號: CN102652832A
• 公開（公告）日: 2012-09-05
• 發明（設計）人: A·薩克塞;D·H·馬戈林
• 申請（專利權）人: 阿爾卡弗管理兩合公司;基酶有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P25/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳;李巍

本申請是2007年9月11日提交的申請號為200780034148.5、發明名稱為“用CAMPATH-1H治療多發性硬化(MS)”的發明專利申請的分案申請。

本發明涉及用Campath-1H治療多發性硬化(MS)的方法，所述方法具有明顯的功效和有益的安全性，提供了可接受的效益/風險比。本發明還涉及Campath-1H用于制備治療多發性硬化(MS)的藥物的用途。

多發性硬化(MS)是中樞神經系統的炎性脫髓鞘疾病，其影響全世界多達250萬人。MS的發病機制仍然不清楚，但據信是起于多基因遺傳易感性的相互影響和未識別的環境因素。它在女性中的普遍性是在男性中的大約兩倍。在全世界，其患病率依地理而變化，在同一國家中依不同的種族而變化。在遠離赤道的國家如蘇格蘭和斯堪的納維亞的高加索人中患病率最高。患病高峰在三十和四十歲；在超過60歲的患者中新診斷是極為罕見的[Naional?Multiple?Sclerosis?Society，General?Information，Just?the?Facts：2000-2001.National?Multiple?Sclerosis?Society；2001.]。

Campath-1H(阿侖單抗)是針對21-28kD細胞表面糖蛋白CD52的重組DNA-源性人源化單克隆抗體。CD52是存在于至少95％的所有人外周血淋巴細胞和單核細胞/巨噬細胞上的豐富分子(每個細胞約5×10⁵個抗體結合部位)[Hale?G.等，The?CAMPATH-1antigen(CD52).Tissue?Antigens?1990；35：118-127]。

Campath-1H公開于美國專利US?5,846,534，其中描述了與抗原CD52有效結合的人源化抗體以及用這種抗體治療患有淋巴惡性病的人患者的方法。公開了用于制備和測試這種抗體的程序。

Campath-1H(阿侖單抗、或)被批準用于治療曾用烷化劑治療并且氟達拉濱治療失敗的患者中的慢性B型淋巴細胞性白血病(B-CLL)。當標示用于治療CLL時，Campath治療以每天2小時i.v.輸液3mg的劑量開始。當耐受Campath?3mg每日劑量時，將每日劑量升至10mg并持續直到耐受為止。當耐受10mg劑量時，每周三次隔天(例如星期一、星期三和星期五)給藥30mg/天的Campath維持劑量，持續至多12周(見藥品說明書)。

臨床研究已顯示，Campath-1H抗體還在多種其它疾病中具有活性，所述疾病包括移植物抗宿主病、器官移植排斥、類風濕性關節炎和其它自身免疫疾病以及非霍奇金淋巴瘤和白血病[Hale?G，Waldmann?H.From?laboratory?to?clinic：The?story?of?Campath-1H?in?antibodies?in?the?clinic.In：George?AJT，Ureli?C，ed.Methods?in?Molecular?Medicine.Diagnostic?and?Therapeutic?Antibodies.NJ：Humana?Press；2000；40：319-323]。

Hale和Waldmann首先公開了Campath-1H在多發性硬化中的使用。在美國專利6,120,766中，Hale和Waldmann請求保護治療人個體中的多發性硬化的方法，所述方法包括給藥有效量的Campath-1H和有效量的甾族化合物(例如氫化可的松或甲潑尼龍)。在該專利中，他們描述了患有慢性進展型MS的43歲女性，她曾用高劑量i.v.甲潑尼龍(第二療程：500mg/天，5天)治療過，但改善有限。該患者在12天內接受10個劑量的Campath-1H(五天2mg/天，2天休息，然后五天10mg/天)。在給藥第一個2mg和10mg劑量的過程中，報告了作為不良事件的發熱和頭痛。在Campath-1H給藥后一個月和兩個月時，該患者的Kurtzke神經學狀態得到了改善并且所述改善在治療后保持了18個月。

此后，Campath-1H被用于患有原發性進展型MS和繼發性進展型MS(分別為PPMS和SPMS)的患者中的多種臨床研究。例如，在1994年，T.Moreau等報告了用12mg/天的Campath-1H將六名SPMS患者和1名PPMS患者治療10天(Lancet(1994)，344：298-301)。