[發明專利]一種炎琥寧化合物

有效

• 申請號: 201210085433.2
• 申請日: 2012-03-27
• 公開（公告）號: CN102643255A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 黃金秀
• 申請（專利權）人: 黃金秀
• 主分類號: C07D307/58
• 分類號: C07D307/58;A61K31/365;A61P7/00;A61P7/10;A61P5/38;A61P31/12;A61P31/16;A61P11/00;A61P37/04;A61P31/04
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明涉及藥物化合物，具體講，涉及一種炎琥寧晶體化合物。

背景技術

炎琥寧，化學名稱為：14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽一水合物，分子式為：C₂₈H₃₄KNaO₁₀·H₂O。本品系穿心蓮提取物經酯化、脫水、成鹽精制而成。能抑制早期毛細血管通透性增高與炎性滲出和水腫，能特異性地興奮垂體-腎上腺皮質功能，促進ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用，而且能夠提高人體對疾病的防御和抵抗能力，全面治療各種細菌和病毒對人體造成的損傷。

由于炎琥寧的穩定性較差，易氧化，不僅影響藥物療效，而且還會在臨床使用過程中發生不良反應，嚴重影響了炎琥寧在臨床上的應用。目前，人們對炎琥寧進行了一系列的研究，以期望進一步提高炎琥寧的性能，從而提高其臨床應用性。

專利申請201010608848.4公開了一種溶媒結晶法低溫制備高純度炎琥寧技術，其步驟為：(1)將氫氧化鈉加入水中，攪拌到全部溶解，形成氫氧化鈉水溶液；(2)將穿琥寧加入水中，攪拌形成混懸液，冰水浴降溫；(3)將步驟1所得氫氧化鈉水溶液滴加到2中，得到透明溶液，加活性炭，保持溫度，繼續攪拌30～60分鐘，抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；(4)將丙酮加入反應器中，室溫下加入步驟3所得的炎琥寧溶液，抽濾，用無水乙醇洗滌，得類白色結晶性粉末。但該發明并未對測定所制備的炎琥寧的穩定性。該專利申請主要解決了

專利申請201110247860.1，公開了一種更為穩定的炎琥寧化合物及其藥物組合物，其中公開了一種炎琥寧的結晶方法：將穿琥寧加入到乙醇溶液中，攪拌，得白色懸濁液；室溫常壓下滴加碳酸氫鈉水溶液，滴加過程中通入氮氣，并攪拌，反應至澄清，得黃色溶液；黃色溶液冷卻后，析出結晶；結晶用乙酸乙酯∶乙醇＝2∶1的混合溶劑重結晶1～3次，同時用活性炭脫色得白色結晶。

由此可見，目前人們已經開始對炎琥寧的結晶形式進行研究，本發明人在對炎琥寧進行研究的過程中，通過對結晶條件的研究，制備了一種炎琥寧的新晶型，該炎琥寧的晶體具有穩定性高、純度高的優點。

發明內容

本發明的發明目的在于提出一種新的炎琥寧晶體化合物。

為了完成本發明的目的，采用的技術方案為：

本發明涉及一種炎琥寧化合物，所述的炎琥寧化合物為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射在2θ為12.3°、13.5°、14.0°、14.8°、16.1°、17.0°、17.7°、18.3°、19.1°、19.8°、21.2°、21.9°、22.7°、23.4°、24.5°、25.8°、27.1°、28.3°、28.9°和30.0°顯示有特征峰。

本發明的第一優選技術方案為：所述的炎琥寧化合物晶體的主粒度為40～70μm，分布寬度為20～90μm；優選主粒度為45～70μm，分布寬度為25～90μm。

本發明的第二優選技術方案為：所述的炎琥寧化合物晶體的制備方法包括以下步驟：

(1)取穿琥寧固體于反應器中，加水攪拌制成懸浮液，冷卻至1～6℃，攪拌得到白色懸濁液；穿琥寧固體與水的重量比為15～30∶100；

(2)加入1～6℃、0.5～1mol/L的碳酸氫鈉水溶液，邊加邊攪拌，控制pH值為7.0～7.2，得到透明溶液；滴加過程中用氮氣置換反應器中的空氣；

(3)將溶液升溫至6～10℃，加入活性炭，攪拌0.5～1.5小時；抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；

(4)在1～6℃條件下，在頻率為15～25KHz、輸出功率為30～100W的聲場下，邊攪拌邊滴加乙醇和乙醚的混合溶液，混合溶液加完后停止聲場，靜置養晶1～8小時；得到晶體后過濾，用無水乙醇洗滌，真空干燥4～8小時，得到炎琥寧化合物晶體。

本發明的第三優選技術方案為：在步驟(4)中，所述乙醇和乙醚混合溶液的體積比為1∶3～6；優選1∶4～6。

本發明的第四優選技術方案為：在步驟(2)中，攪拌速度為30～60轉/分鐘；在步驟(4)中，攪拌速度為120～180轉/分鐘。

本發明的第五優選技術方案為：在步驟(4)中，所加入的乙醇和乙醚混合溶液的體積為炎琥寧溶液的1～5倍，優選2～4倍。