[發明專利]一種能避免嘔吐反應的磷酸二酯酶4抑制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201210083958.2
• 申請日: 2012-03-27
• 公開（公告）號: CN102716110A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: 徐江平;周中振;程玉芳;張明子
• 申請（專利權）人: 徐江平
• 主分類號: A61K31/341
• 分類號: A61K31/341;C07D307/20;A61P25/28;A61P25/24
• 代理公司: 寧波市天晟知識產權代理有限公司 33219
• 代理人: 張文忠;袁廣興

技術領域

本發明涉及一種具有抑制磷酸二酯酶的化合物的技術領域，具體的說是一種能避免嘔吐反應的磷酸二酯酶4抑制劑，這種抑制劑用于治療抑郁癥、阿爾茨海默病及改善認知能力。?

背景技術

國內外研究發現，老年期癡呆癥（即阿爾茨海默病）與老年抑郁癥（大多為晚發抑郁癥）的患病率分別在1%和2%-3%左右。可見這兩者已成為嚴重危害老年人生命健康并給社會服務系統造成極大負擔的常見精神疾患。當磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑的發明出現時，我們欣喜地發現這些老年精神疾病有了治愈的希望，所以，最近幾十年來PDE4抑制劑成為世界醫藥公司研究的焦點。?

PDE4是PDE家族的一種同工酶，主要分布于各種炎癥細胞內，是大多數炎癥細胞cAMP濃度的穩態調節者，可通過抑制PDE4活性來抑制炎癥細胞。因此，PDE4抑制劑被認為是作用于細胞內靶點的新型抗炎藥物，主要用于治療慢性阻塞性肺病（COPD）和神經退行性疾病如阿爾茨海默病和抑郁癥等，還可能用于治療哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化、II型糖尿病、敗血癥休克、遺傳性過敏性皮炎和其他自體免疫性疾病。Roflumilast是最好的PDE4抑制劑并已獲上市用于治療COPD。但是，目前已合成的選擇性PDE4抑制劑由于惡心和嘔吐等毒副作用，影響了后期臨床試驗的進行以及進一步在臨床中推廣應用。如何發揮PDE4抑制劑的最大效能并盡可能地克服其目前存在的毒副作用，已成為研究的新熱點。?

細胞內cAMP能夠被PDEs自行降解。人類基因組包含21個PDE基因，他們分為11個家族，通過選擇性的mRNA表達100個PDE異構體。PDE4包括4個亞型（PDE4A,B,C,和D），這4個亞型都能特異性的水解細胞內的cAMP。?

導致PDE4抑制劑不能用于實際的原因是其副作用，如惡心和嘔吐。盡管確切的機制還不清楚，導致副作用的可能原因之一是中度選擇性地抑制了整個PDE家族。例如PDE4選擇性抑制劑cilomilast對PDE4的K_i=?92nM，這是PDE1，2，3和5的K_i的500到1000倍。然而，cilomilast在15mg的高劑量時與其他PDE家族成員在μM的水平發生作用產生副作用。事實上，對大多數PDE4抑制劑，在高劑量時產生嘔吐的副作用是普遍現象，抑制劑沒有選擇性是導致嘔吐的問題。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對上述現有技術現狀，提供一種磷酸二酯酶4抑制劑，它對PDE4D的抑制劑強度是其他PDE家族成員的5000倍以上。相比其他PDE4抑制劑，該化合物對PDE4D具有更高的選擇性，針對性強，產生的副作用小，治療效果明顯。?

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：?

一種能避免嘔吐反應的磷酸二酯酶4抑制劑，其中，該磷酸二酯酶4抑制劑是以DTPM為代表的化合物或前藥或溶劑化物；DTPM名稱為：1-(4-二氟甲氧基-3-(四氫呋喃-3-氧基)苯基)-3-甲基丁-1-酮，化學式為：?

。

一種制備磷酸二酯酶4抑制劑的方法，其中，包括以下步驟：?

步驟一，將4-二氟甲氧基-3-((四氫呋喃-3-)氧基)苯甲醛加入無水四氫呋喃中，于-78℃條件下滴加異丁基溴化鎂，升至室溫，反應過夜，反應結束后，將反應液傾倒入水中，乙酸乙酯萃取水中有機物。分離所得的有機層通過無水硫酸鎂干燥后，過濾除去硫酸鎂，然后減壓除去溶劑得粗品，柱層析分離提純得1-[4-二氟甲氧基-3-((四氫呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-醇；

步驟二，將上一步制得的1-[4-二氟甲氧基-3-((四氫呋喃-3-)氧基)苯基]-3-甲基丁-1-醇加入二氯甲烷中，分批加入PCC后，室溫反應2小時，減壓除去溶劑，柱層析分離得DTPM。

上述的每1mmol的4-二氟甲氧基-3-((四氫呋喃-3-)氧基)苯甲醛對應5ml無水四氫呋喃。?