[發(fā)明專利]一種5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210083836.3
• 申請(qǐng)日: 2012-03-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102633759A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李巖;任世言;林泉生;尚積金
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東鄒平大展新材料有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/85
• 分類號(hào): C07D307/85
• 代理公司: 濟(jì)南舜源專利事務(wù)所有限公司 37205
• 代理人: 宋玉霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的制備方法，該化合物是合成鹽酸維拉佐酮的一種重要的中間體。

背景技術(shù)

鹽酸維拉佐酮2011年1月被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療成年中重度抑郁癥。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，其療效明顯優(yōu)于安慰劑，耐受性好，不良反應(yīng)小。

5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯是合成鹽酸維拉佐酮的關(guān)鍵中間體，美國(guó)專利US5723614中公布了一種它的合成方法如下:

該方法以5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯為原料和N,N-雙（2-氯乙基）胺攪拌反應(yīng)10小時(shí)制得5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯，但未給出詳細(xì)的后處理方法及收率，我們重復(fù)該方法時(shí)發(fā)現(xiàn)收率極低。

文獻(xiàn)Journal?of?Medicinal?Chemistry,?2004,?Vol.?47,?No.?19,?4684-4692報(bào)道了另一種合成方法如下：

該方法用5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯為原料和N,N-雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽在碳酸鉀催化下以正丁醇作溶劑回流反應(yīng)48小時(shí)，抽濾、干燥后用甲醇重結(jié)晶得產(chǎn)品，收率只有27%。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種收率良好、純度高的維拉佐酮關(guān)鍵中間體5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(式Ⅰ化合物)的制備方法。

Ⅰ

本發(fā)明的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(式Ⅰ化合物)的制備方法，包括以下步驟：在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，將5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯和N,N-雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽在溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為2-6小時(shí)，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑的回流溫度；所述的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶、乙醇鈉、氫化鈉中的一種或幾種，堿的用量為5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯摩爾量的0.5-3倍；所述的溶劑為水、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙醇、正丁醇、二氧六環(huán)的一種或幾種。

其中，所述的堿優(yōu)選為碳酸鈉或三乙胺，所述的堿的用量為5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯摩爾量的1-2倍；所述的反應(yīng)溫度為溶劑的回流溫度。

所述的溶劑優(yōu)選為水、甲苯、正丁醇。

所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、聚乙二醇的一種或幾種，用量為5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯摩爾量的0.05-10倍；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨，用量?jī)?yōu)選為5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯摩爾量的0.05-1.5倍。

對(duì)本發(fā)明得到的產(chǎn)物，進(jìn)行檢測(cè)，其數(shù)據(jù)如下：

1HNMR(DMSO-d6)：δ9.33(brs,2H),7.64(m,2H),7.31(m,2H),4.35(q,?2H),3.38(m,4H),3.25(m,1H),1.34(t,3H)。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明以5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯為原料和N,N-雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下反應(yīng)，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，而且收率較高可達(dá)80%以上，純度大于98%。

總之，本發(fā)明的制備方法，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了收率及產(chǎn)品純度，該方法簡(jiǎn)單可靠，生產(chǎn)成本低，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1的HPLC圖譜。

圖2為實(shí)施例2的HPLC圖譜。

圖3為實(shí)施例3的HPLC圖譜。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明，以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非限制本發(fā)明。

實(shí)施例1

1反應(yīng)瓶中加入5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯50g，N,N-雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽50g，無(wú)水碳酸鈉60g，四丁基溴化銨4g，正丁醇500ml，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)，抽濾，濾餅水洗除去無(wú)機(jī)鹽，40-50℃減壓干燥得灰白色固體60g，收率89%，純度98.6%。HPLC圖譜如圖1所示。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表格1。

???????????????表1??圖譜各個(gè)具體的數(shù)據(jù)