[發(fā)明專利]一種厄洛替尼及其新的中間體的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210083546.9
• 申請(qǐng)日: 2012-03-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103360369A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李本;陳力
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海鉑力生物科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D403/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D403/04;C07D239/94
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 范晴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種一種厄洛替尼及其新的中間體的制備方法。?

背景技術(shù)

鹽酸厄洛替尼(erlotinib)片，其商品名叫特羅凱(Tarceva)，是由羅氏制藥公司開(kāi)發(fā)的，用于治療先前接受過(guò)至少一種化療方案并且失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，也可以和吉西他賓聯(lián)合使用，作為局部晚期、可切除性或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療藥物。它是一種表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal?Growth?Factor?Receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制劑。結(jié)構(gòu)上，厄洛替尼屬于喹唑啉類(lèi)(Quinazoline)化合物，其化學(xué)名稱為N-(3-乙炔苯基)-6，7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺。其結(jié)構(gòu)式如下：?

厄洛替尼的制備方法最早見(jiàn)于WO96/30347，它是Pfizer開(kāi)發(fā)的化合物專利中提到的合成路線如圖1所示，其中，路線從原料2出發(fā)，經(jīng)取代、硝化、還原后與甲酰胺關(guān)環(huán)得到化合物6（6,7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮），然后經(jīng)草酰氯氯代得到氯代物7。最后的二合一反應(yīng)是由氯代物7與間氨基苯乙炔反應(yīng)生成厄洛替尼粗品，隨后重結(jié)晶可得到厄洛替尼精品。?

在該路線的基礎(chǔ)上，也有很多文獻(xiàn)對(duì)工藝條件做了改進(jìn)，如文獻(xiàn)Molecules?2006，11，286-297中氯代使用的是POCl₃和二乙基苯胺。最后的二合一反應(yīng)是由氯代物7與間氨基苯乙炔反應(yīng)生成厄洛替尼粗品，總收率達(dá)到58％。該路線可以不用過(guò)柱分離而是通過(guò)重結(jié)晶制備得到高純度的厄洛替尼產(chǎn)品。還有專利文獻(xiàn)WO00/134574(EP1233948，OSI)對(duì)以上路線做了改進(jìn)，其路線如下：?

該路線中基本與WO96/30347相似，但在最后一步反應(yīng)時(shí)用化合物8在氫氧化鈉中原位產(chǎn)生所需要的間氨基苯乙炔，從而在后處理中避免了過(guò)柱純化。?

美國(guó)專利文獻(xiàn)US6476040(EP1044969，Pfizer)提供了另外一種工藝路線：?

該路線基本與WO96/30347和WO00/134574相似，但在最后一步反應(yīng)時(shí)選用化合物8先與氯代物7反應(yīng)，然后在氫氧化鈉中消除后得到厄洛替尼粗品。后處理采用了重結(jié)晶而不是過(guò)柱純化。?

然而，這些路線具有以下缺陷：1)氯代試劑的用量大，對(duì)反應(yīng)設(shè)備的腐蝕明顯，且氯代物中間體7是不穩(wěn)定的：見(jiàn)文獻(xiàn)(Organic?Process?Research&Development?2007，vol.11，813-816；Synthetic?Communications?2007，vol.37，3409-3415)；2)單個(gè)雜質(zhì)含量較高：多篇文獻(xiàn)提到，此路線做出的厄洛替尼最終產(chǎn)品中最大單個(gè)雜質(zhì)為N-甲氧基乙基的衍生物10：?

含量較高。文獻(xiàn)WO2009/007984按照WO96/30347所示的方法制備，終產(chǎn)物中該雜質(zhì)含量在0.24％左右，這可能是由于制備氯代物7而引起的。?

其他有代表性的路線還包括由印度Vittal?Vallya公司開(kāi)發(fā)的路線（WO2007/138613和Organic?Process?Research&Development?2007,vol.11,813-816），該路線如圖2所示，該路線完全不同于之前的路線，起始原料是從3,4-二羥基苯甲醛（CAS:139-85-5，Y660/25g，百靈威）開(kāi)始的，經(jīng)?成醚、轉(zhuǎn)換成腈基、硝化、還原、縮合和關(guān)環(huán)等反應(yīng)得到最終產(chǎn)物。但該路線起始原料相對(duì)較貴，成本相對(duì)較高。因此開(kāi)發(fā)一條生產(chǎn)成本較低的，且在最終產(chǎn)品厄洛替尼中單個(gè)雜質(zhì)含量較低的路線是必要的。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種厄洛替尼新的中間體，通過(guò)該中間體制備厄洛替尼生產(chǎn)成本較低、生產(chǎn)工藝中單個(gè)雜質(zhì)含量較低。?

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的這些問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：?

一種厄洛替尼中間體化合物，其特征在于所述化合物具有結(jié)構(gòu)通式(I)；?

其中R₁選自H、NO₂、CN、鹵原子、COOH、CF₃、SO₂CF₃；鹵原子選自F、Cl。?