[發(fā)明專利]一種厄洛替尼及其新的中間體的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210083546.9
• 申請日: 2012-03-27
• 公開（公告）號: CN103360369A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設計）人: 李本;陳力
• 申請（專利權）人: 上海鉑力生物科技有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D239/94
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 范晴

1.?一種厄洛替尼中間體化合物，其特征在于所述化合物具有結構通式（I）；

（I）；

其中R₁選自H、NO₂、CN、鹵原子、COOH、CF₃、SO₂CF₃；鹵原子選自F、Cl。

2.?一種權利要求1所述的厄洛替尼中間體化合物的制備方法，其特征在于所述方法包括使6,7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮與式（II）的化合物在碘、三苯基膦和堿存在的條件下在有機溶劑中在5-120℃范圍下進行反應生成式（I）的步驟；

（II）；

其中R₁選自H、NO₂、CN、鹵原子、COOH、CF₃、SO2CF₃；鹵原子選自F、Cl。

3.?根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于所述方法中所述的有機溶劑選自甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺的一種或兩種以上的任意混合，溶劑用量為6,7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的3-20倍；所述式（II）的化合物的摩爾用量為6,7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-12倍；所述碘的摩爾用量為6,7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-6倍；所述三苯基膦的摩爾用量為6,7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-6倍；所述堿選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、N,N-二乙基苯胺的一種或兩種以上的任意混合，所述堿的摩爾用量為6,7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮的1-10倍。

4.?根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于所述方法中6,7-雙-(2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮是通過將2-氨基-4,5-雙-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)、原位酸酯、酸銨溶于有機溶劑中，50-120℃反應0.5-24小時得到。

5.?根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于所述方法中所述有機溶劑選自甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺的一種或兩種以上的任意組合，溶劑的用量為2-氨基-4,5-雙-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)的3-20倍；所述原位酸酯選自原位酸三甲酯、原位酸三乙酯，原位酸酯的摩爾用量為2-氨基-4,5-雙-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)的1-12倍；所述酸銨選自甲酸銨、乙酸銨，所述酸銨的摩爾用量為2-氨基-4,5-雙-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)的1-6倍。

6.?根據(jù)權利要求4或5所述的方法，其特征在于所述方法中2-氨基-4,5-雙-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)?是通過將2-硝基-4,5-雙-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)溶于溶劑中，加入保險粉、鋅粉、鐵粉、氯化亞錫還原得到；或加入二氧化鉑或鈀碳加氫反應得到。

7.?根據(jù)權利要求6所述的方法，其特征在于所述方法中2-硝基-4,5-雙-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)?是通過將3,4-雙-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)溶于硝酸和乙酸中，45-75℃硝化得到；所述3,4-雙-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(2-甲氧基乙酯)?是通過將3,4-二羥基苯甲酸溶于有機溶劑中在堿存在下與2-鹵代乙氧基甲基醚反應得到。

8.?一種權利要求1所述的厄洛替尼中間體化合物在制備厄洛替尼方面的應用。

9.?一種厄洛替尼的制備方法，其特征在于所述方法包括使式（I）的化合物與3-氨基苯乙炔在適宜的溶劑中發(fā)生反應生成厄洛替尼的步驟；

（I）；

其中R₁選自H、NO₂、CN、鹵原子、COOH、CF₃、SO2CF₃；鹵原子選自F、Cl。

10.?根據(jù)權利要求9所述的方法，其特征在于所述方法中適宜的溶劑選自二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲醇、乙醇、異丙醇和水的一種或兩種以上的混合溶劑；所述方法中所述3-氨基苯乙炔摩爾用量為式（I）的化合物的1-3倍，所述的反應溫度為5-120℃，反應時間控制在0.5-24小時；所述方法在堿性條件下進行，所述堿性條件為反應體系中存在選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、DBU（1,8-二氮雜環(huán)[5,4,0]十一烯-7）、N,N-二乙基苯胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉的一種堿或兩種以上的任意混合堿；所述堿的摩爾用量為式（I）的化合物的1-10倍。