[發明專利]二氫吡啶類化合物、其組合物、制備方法和用途

有效

• 申請號: 201210081677.3
• 申請日: 2012-03-23
• 公開（公告）號: CN103319456A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 程建軍;秦繼紅;葉斌
• 申請（專利權）人: 上海匯倫生命科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;C07D455/02;C07D498/04;A61K31/4439;A61K31/444;A61K31/4375;A61K31/5383;A61P35/00
• 代理公司: 上海天翔知識產權代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

技術領域

本發明涉及一種二氫吡啶類化合物，其制備方法，含有它們作為活性成分的藥物組合物，以及其作為藥物用以治療與酪氨酸激酶c-Met相關的疾病，特別是c-Met相關的癌癥的用途。

發明背景

癌癥是威脅全世界人類生命健康的頭號殺手。雖然醫學的進步使人類對于癌癥的治療具有很多新的手段，但癌癥目前仍被認為是尚未解決的醫學難題。導致癌癥的病因很多，近年來，分子腫瘤學、分子藥理學等學科的發展使腫瘤的本質正在逐步闡明，人們逐漸認識到細胞癌變的本質是細胞信號轉導通路失調導致的細胞無限增殖。作為參與細胞信號傳導的最為重要的成員，蛋白酪氨酸激酶(protein?tyrosine?kinases，PTKs，簡稱酪氨酸激酶)是最常見的生長因子受體，與腫瘤的發生和發展密切相關。酪氨酸激酶的活性過高，導致其下游信號途徑激活，從而導致細胞轉化、增殖、對抗細胞凋亡、促進細胞存活，最終導致腫瘤的形成。因此，近年來抗腫瘤藥物的研發趨勢開始從傳統的細胞毒藥物轉向針對細胞內異常信號轉導的藥物，并陸續有相關藥物應用于臨床。與傳統的細胞毒類抗腫瘤藥物相比，這類分子靶向藥物療效強、毒副作用小，逐漸成為當前抗腫瘤藥物研發的熱點。

酪氨酸激酶分受體型酪氨酸激酶和非受體型酪氨酸激酶兩種，受體型酪氨酸激酶有表皮生長因子受體(EGFR)家族、血管內皮生長因子受體(VEGFR)家族、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)家族、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族等，非受體酪氨酸激酶例如Src激酶家族、Jak，FAK等，每個激酶家族中又包括多種亞型。

肝細胞生長因子受體c-Met是受體型酪氨酸激酶的一種(Park?et?al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA?84：6379-83，1987；Bottaro?et?al.，Science?2S?1：802-4，1991)，由高度糖基化的外部α亞單位及β亞單位連同胞外域、跨膜片段和細胞質酪氨酸激酶域組成。其內源性配體為肝細胞生長因子(hepatocyte?growth?factor，HGF)(Nature，327：239-242(1987)；J.Cell?Biol.，111：2097-2108(1990))，配體結合誘導c-Met二聚化，生成自磷酸化的活化受體，促進下游的信號轉導，在腫瘤細胞中介導多種應答，包括上皮細胞和內皮細胞的增值、刺激上皮細胞運動性、細胞存活及形態改變和促進侵入等。此外，HGF調節血管生成，對于腫瘤的生長和擴散非常重要。c-Met及其配體在多種腫瘤(包括甲狀腺癌、卵巢癌、胰腺癌等)中的過表達也說明了其在這些腫瘤的發展過程中的作用。目前，c-Met作為抗腫瘤藥物的作用靶點，其優勢已經被逐步闡明(Nature?Reviews?Cancer，2012，12，89-103)。

在c-Met受體活化起到關鍵作用的原發性腫瘤和繼發性腫瘤轉移中，靶向HGF或c-Met的生物物質(核酶、抗體和反義RNA)可抑制腫瘤的生成，靶向c-Met的選擇性小分子抑制劑也被預測具有治療潛力。WO2009091374，WO2009149836，WO2011003604，WO2011042367，WO2011042368，CN200910247948.6，CN201010175273.1等專利中均包含了選擇性的c-Met小分子抑制劑，其制備方法和用途。

本發明所涉及的作為酪氨酸激酶抑制劑的二氫吡啶類化合物，作為酪氨酸激酶抑制劑、特別是c-Met抑制劑，從未被報道過。

發明內容

本發明所要解決的技術問題之一是提供一種二氫吡啶類化合物。

本發明所要解決的技術問題之二是提供上述二氫吡啶類化合物的制備方法。

本發明所要解決的技術問題之三是提供含有上述二氫吡啶類化合物的組合物。

本發明所要解決的技術問題之四是提供上述二氫吡啶類化合物的用途。

作為本發明第一方面的二氫吡啶類化合物，為具有以下通式(I)的化合物：

其中，

R¹選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基；

R²選自氫、烷基、取代烷基；或者，R²與R³形成雜環；

R³選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基；或者，R³與R²形成雜環。