[發(fā)明專利]二氫吡啶類化合物、其組合物、制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210081677.3
• 申請日: 2012-03-23
• 公開（公告）號: CN103319456A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發(fā)明（設計）人: 程建軍;秦繼紅;葉斌
• 申請（專利權(quán)）人: 上海匯倫生命科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D401/14;C07D455/02;C07D498/04;A61K31/4439;A61K31/444;A61K31/4375;A61K31/5383;A61P35/00
• 代理公司: 上海天翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31224
• 代理人: 呂伴

1.二氫吡啶類化合物，為具有以下通式(I)的化合物：

其中，R¹選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基；

R²選自氫、烷基、取代烷基或者R²與R³形成雜環(huán)；

R³選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基或者R³與R²形成雜環(huán)。

2.如權(quán)利要求1所述的二氫吡啶類化合物，其中通式(I)化合物選自如下式(I-1)至(I-15)的化合物：?

3.如權(quán)利要求1所述的二氫吡啶類化合物，其中通式(I)的化合物為對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體中的任意一種，或任意兩者、三者或四者的混合物。

4.如權(quán)利要求1所述的二氫吡啶類化合物，其中所述通式(I)的化合物包含所述化合物藥學可接受的衍生物。

5.如權(quán)利要求1所述的二氫吡啶類化合物，其中所述通式(I)的化合物以藥學上可接受的鹽的形式存在。

6.如權(quán)利要求5所述的二氫吡啶類化合物，其中所述通式(I)的化合物藥學上可接受的鹽為通式(I)化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸?鹽。

7.一種制備權(quán)利要求1所述的二氫吡啶類化合物的方法，其特征在于，所述通式(I)的化合物通過以下方法制備而成：以環(huán)己酮-4-甲酸乙酯(1)為原料，在N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)的作用下轉(zhuǎn)化為中間體(2)，該中間體(2)與肼反應，環(huán)化為吡唑類化合物(3)；將吡唑類化合物(3)中的酯基以還原劑進行還原，得到中間體(4)；然后將中間體(4)吡唑的胺基以適當?shù)谋Ｗo基保護得中間體(II)，再將中間體(II)的醇羥基以適當?shù)臈l件氧化，得到醛類中間體(III)；醛類中間體(III)與氰基酮類化合物(A)縮合，得中間體(IV)，中間體(IV)再與胺基烯腈類原料(B)縮合，然后在適當?shù)臈l件下脫除保護基，即得通式(I)的化合物(I)。具體路線如下：

8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述還原劑為氫化鋰鋁、硼氫化鈉。

9.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述適當?shù)谋Ｗo基為叔丁氧羰基、芐氧羰基、對甲氧基芐基。

10.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述適當?shù)臈l件的氧化為Dess-Martin氧化、Swern氧化。?

11.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述保護基為胺基保護基。

12.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述胺基保護基為叔丁氧羰基、芐氧羰基、對甲氧基芐基。

13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述在適當?shù)臈l件下脫除保護基是指：采用氯化氫的有機溶液或三氟醋酸/二氯甲烷脫除叔丁氧羰基；采用催化氫化的方法脫除芐氧羰基；或者采用三氟醋酸脫除對甲氧基芐基。

14.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述胺基烯腈類原料(B)中R₂與R₃的組合選自以下(B-1)至(B-3)所示結(jié)構(gòu)：