[發(fā)明專利]一種阿比特龍的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210081054.6
• 申請(qǐng)日: 2012-03-26
• 公開（公告）號(hào): CN103360458A
• 公開（公告）日: 2013-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉平;袁建棟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 信泰制藥（蘇州）有限公司
• 主分類號(hào): C07J43/00
• 分類號(hào): C07J43/00;C07J1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種阿比特龍（Abiraterone）的合成方法。

背景技術(shù)

前列腺癌在西方國家中是最常見的實(shí)體癌癥之一，是繼肺癌之后的與癌癥相關(guān)的男性死亡的第二致病因。

阿比特龍的3β-羥基乙酰化衍生物阿比特龍醋酸酯（Abiraterone?acetate）是一種口服藥物，美國FDA于2011年4月29日批準(zhǔn)阿比特龍醋酸酯與強(qiáng)的松（類固醇）聯(lián)合用于治療晚期（轉(zhuǎn)移）抵抗前列腺癌患者。阿比特龍醋酸酯是一種靶向細(xì)色素P45017A1（CYP17A1）的藥物，細(xì)胞色素P45017A1在睪丸激素的生成中起重要作用。該藥物通過減少這種刺激癌細(xì)胞繼續(xù)生長的激素的生成而起作用。因?yàn)榘⒈忍佚埓姿狨ゾ哂袕V闊的商業(yè)前景，受到越來越多人的重視。

目前已報(bào)道的阿比特龍醋酸酯合成路線主要有兩條，分別是在GB228377A中報(bào)道的如下所示的合成方法：

以及在J.?Med.?Chem.?1995,?38,?2463-2471中報(bào)道的另一條合成路線，如下所示：

GB228377A中報(bào)道的合成方法使用水合肼，水合肼毒性較大，且實(shí)驗(yàn)操作危險(xiǎn)性高；在J.?Med.?Chem.?1995,?38,?2463-2471中報(bào)道的合成方法使用了Tf₂O（三氟甲磺酸酐），該步驟中會(huì)有較多的脫3-乙酰氧基成烯的副產(chǎn)物，收率較低且副產(chǎn)物不易分離純化；在Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中，乙酰基容易脫除，生成阿比特龍及阿比特龍的混合物；同時(shí)，這兩條合成路線中均使用了雙（三苯基磷）二氯化鈀和硼烷，這些試劑價(jià)格昂貴且反應(yīng)收率一般。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種新的合成阿比特龍的方法，解決合成阿比特龍過程中副產(chǎn)物較多，使用危險(xiǎn)性和毒性較大的水合肼，以及解決使用價(jià)格昂貴的鈀催化劑和硼烷的問題。

為了解決上述問題，本發(fā)明提供了如下的合成路線制備阿比特龍：

????????????????????????????????流程1

具體步驟如下：

1）用保護(hù)基對(duì)式1所示的化合物（脫氫表雄酮，Dehydroepiandrosterone）的羥基進(jìn)行成醚保護(hù)，制備得到式2所示的化合物；

其中R為取代或未取代的C₁-C₆的烷基，取代或未取代的C₁-C₆硅烷基，C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、取代或未取代的苯基烷基、取代或未取代的雜環(huán)基等。R優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、叔丁基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲硅基、甲氧基甲基、甲氧乙氧甲基、芐基、三苯甲基、叔丁基二苯基硅烷基、對(duì)甲氧基芐基、2-四氫吡喃基、2-乙氧基乙基、烯丙基。

步驟1）所述的羥基的成醚保護(hù)的方法是本領(lǐng)域的常規(guī)方法，例如：當(dāng)R為甲基時(shí)，使用的試劑為碘甲烷、硫酸二甲酯等甲基化試劑。在諸如THF、丙酮、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中反應(yīng)。當(dāng)使用碘甲烷時(shí)，用氫化鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等堿性物質(zhì)，然后再加入鹵代甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)；當(dāng)使用硫酸二甲酯時(shí)，首先加入碳酸鉀，然后再加入硫酸二甲酯，控制反應(yīng)溫度不宜過高，進(jìn)行甲基化反應(yīng)。

當(dāng)R為取代甲基時(shí)，可用的成醚試劑包括但不限于MOMX、MEMX等，其中所述X為F、Cl、Br、I。所述方法使用氫化鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等堿性物質(zhì)加入化合物1的溶液中，然后再與所述試劑發(fā)生成醚反應(yīng)。

當(dāng)R為取代或未取代的芐基時(shí)，可用成醚試劑包括但不限于鹵芐、甲氧基取代鹵芐，等等。所述方法與甲基化反應(yīng)相同。

當(dāng)R為三乙基硅基（TES）、叔丁基二甲硅基（TBS）、三甲基硅基（TMS）等取代硅基作為保護(hù)基時(shí)，選擇TESX、TBSX、TMSX等試劑，其中X為F、Cl、Br、I。所述方法將化合物和所選擇試劑加入諸如吡啶、THF、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，加入適量的縛酸劑，室溫或加熱條件下反應(yīng)。?

2）?將步驟1）中制備得到的式2的化合物（(3β)-取代氧基脫氫表雄酮，(3β)-substitutedoxyl?Dehvdroepiandrosterone）與3-溴吡啶和格式試劑或鋰試劑反應(yīng)，制備得到式3的化合物；

上述反應(yīng)，是將3-溴吡啶與格式試劑發(fā)生格式反應(yīng)，或與鋰試劑發(fā)生取代反應(yīng)，并進(jìn)一步和式2所示的化合物反應(yīng)。