[發明專利]1?[2?氨基?1?(4?芐氧基苯基)乙基]環己烷醇的制備方法及相關中間體

有效

• 申請號: 201210079693.9
• 申請日: 2012-03-23
• 公開（公告）號: CN103319373B
• 公開（公告）日: 2017-09-19
• 發明（設計）人: 徐建康;葉美其;胡剴;朱家龍;吳昊;徐巧巧;蔡亞祥
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C271/16
• 分類號: C07C271/16;C07C271/48;C07C269/04;C07C269/06;C07C217/74;C07C213/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體涉及一種1-[2-氨基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環己烷醇的制備方法及相關中間體。

背景技術

去甲文拉法辛，英文名O-Desmethylvenlafaxine，化學名1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羥基苯基)乙基]環己醇，CAS號：93413-62-8，是文拉法辛的主要代謝物，與文拉法辛一樣具有對5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的雙重抑制作用。神經化學研究表明，去甲文拉法辛的藥理活性是文拉法辛的0.2～3.3倍。由于其不良反應少、安全性高、且對β受體有快速下調作用而起效快的優點，與其他抗抑郁藥物相比有明顯優勢，已成為治療抑郁癥的一線藥物。

目前，去甲文拉法辛的合成主要有如下兩種方法：第一種是由文拉法辛去甲基制備得到，如WO2010079046、WO2010013050等，但該方法以文拉法辛為原料，由于文拉法辛比較昂貴，使得該方法成本較高，不適合用于商業上的工業規模化生產；第二種是由1-[2-胺基-1-(4-羥基苯基)乙基]環己醇經甲基化制備得到。

第二種方法主要存在方式。一種是1-[2-胺基-1-(4-羥基苯基)乙基]環己醇在酚羥基非保護下甲基化，另一種方式進行了改進，在酚羥基受保護下進行甲基化。

專利申請WO2008015584、WO2008013995 、WO2008013993等文獻中采用了第一種方式，如WO2008013993中公開的路線如下，

。

這種方法第一步縮合反應條件要求苛刻，且副產物多，第三步在酚羥基非保護下進行甲基化反應，反應選擇性不好，副產物多。由于反應過程中副產物過多，該方法收率低，且產物分離純化困難，不適合用于去甲文拉法辛的工業化生產。

另一種方式進行了改進，在酚羥基受保護下進行甲基化，如WO2007147564、WO2008013993、WO2009084039等。如專利申請WO2009084039公布了如下所示的去甲文拉法辛合成路線，在酚羥基保護下完成甲基化，然后脫去酚羥基保護基制得去甲文拉法辛，

。

但是，該路線中化合物(Ⅲ)為經氰基還原制得，易使醚鍵斷裂，形成副產物，且其產率較低，氰基還原步驟產率僅為79.2%。

因此，為了適應去甲文拉法辛工業化生產，有必要開發一種收率高、產品質量好的1-[2-氨基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環己烷醇的合成方法。

發明內容

本發明提供了一種1-[2-氨基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環己烷醇的制備方法及相關中間體，該方法克服了現有制備方法中易產生副產物、收率低等缺點，更適合用于工業化生產。

本發明的主要目的在于提供一種如式E所示的化合物1-[2-氨基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環己烷醇的制備方法，

。

為了實現上述目的，本發明首先提供了一類制備1-[2-氨基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環己烷醇的中間體，其結構式如下式B所示，

。

其中，R為H或羥基保護基，R′為氨基保護基。

所述R優選為H或芐基；R′沒有明顯限制地可以為芳烴氧羰基或C1-C4的烷氧羰基，如苯氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基，優選為叔丁氧羰基、苯氧羰基或甲氧羰基。

其中R為H時，即上述化合物為式B1所示化合物，該式B1化合物可以由式A化合物4-(2-氨基-1-(1-羥基環己基)乙基)苯酚經取代反應制備得到，

，，

其中， R′的定義如上所述。

在一個優選的實施方式中，R′為叔丁氧羰基，即所述B1化合物為2 -(1-羥基環己基)-2 -(4-羥苯基)氨基甲酸叔丁酯。所述2 -(1-羥基環己基)-2 -(4-羥苯基)氨基甲酸叔丁酯由化合物A與二碳酸二叔丁酯在溶劑中，在堿性條件下反應得到。

所述溶劑可以選自水與乙腈、醇類等有機溶劑的混合溶劑，醇類優選為乙醇、異丙醇、甲醇等。更優選地，所述溶劑為乙醇或甲醇與水的混合溶劑。

提供所述堿性條件的試劑可以選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉等，優選為碳酸鉀。

所述2 -(1-羥基環己基)-2 -(4-羥苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成反應優選為在加熱條件下進行，更優選地，反應在回流溫度下進行。

R為芐基時，即上述化合物為式B2所示化合物，該化合物可由式B1化合物經取代反應制備得到，

。