[發明專利]一種注射用替加環素組合物有效

申請號：	201210078509.9	申請日：	2012-03-22
公開（公告）號：	CN103315947A	公開（公告）日：	2013-09-25
發明（設計）人：	秦繼紅	申請（專利權）人：	上海匯倫生命科技有限公司
主分類號：	A61K9/08	分類號：	A61K9/08;A61K9/19;A61K31/65;A61K47/18;A61P31/04
代理公司：	上海天翔知識產權代理有限公司 31224	代理人：	呂伴
地址：	201203 上海市浦東新區張江***	國省代碼：	上海;31
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	一種注射用替加環素組合
鉆瓜網技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域。尤其涉及到一種穩定的注射用替加環素組合物。

背景技術

耐藥性細菌尤其是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(methicillin-ResistantStaphylococcus?aureus簡稱MRSA)感染正在全球七大醫藥市場區域內肆虐蔓延。在美國，社區獲得性MRSA感染呈上升趨勢。據最近的研究數據表明，英國國民健康服務體系(NHS)醫院的感染性疾病患者中有9％是通過外科手術或門診的途徑而獲得，每年約有10萬人遭受該感染的侵襲，其中死亡約5000人，且會造成10億英鎊以上的花費。由此可看出，MRSA感染的嚴重性。

替加環素是首個被批準用于臨床靜脈給藥的甘氨酰環素類抗生素，結構與四環素類藥物相似，由惠氏開發并上市。甘氨酰環素類抗生素制劑是美滿霉素的衍生物。四環素類的作用機制是，與30S核糖體A位結合，阻止氨基酸轉運RNA進入核糖體，從而阻止了氨基酸殘基形成肽鏈。甘氨酰環素類與四環素類作用機制相似，但其親和力比后者強。甘氨酰環素類與核糖體A位的另一個區域直接相互作用。替加環素抑制肽鏈形成，影響細菌結構形成及一些功能實現，從而殺滅細菌或抑制細菌繁殖。

研究表明，替加環素可用于大腸埃希氏桿菌，糞腸球菌(僅萬古霉素敏感株)，金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐藥株)，無乳鏈球菌，咽峽鏈球菌屬(包括咽峽鏈球菌，咽峽鏈球菌中間型和星群鏈球菌)，膿性鏈球菌和脆弱擬桿菌，費氏檸檬酸桿菌，陰溝桿菌，大腸埃希氏桿菌，產酸克雷伯菌，肺炎克雷伯菌，糞腸球菌(僅萬古霉素敏感株)，金黃色葡萄球菌(僅甲氧西林敏感株)，多形擬桿菌，單形擬桿菌，產氣莢膜梭菌，微小消化鏈球菌等引起的成人腹內感染(cIAI)和復雜皮膚及其軟組織感染(cSSSI)。具有抗菌譜廣的特點。

另外，研究還表明，替加環素能克服限制很多抗生素使用的兩種主要耐藥機制：外排泵和核糖體保護。因此，替加環素不易產生耐藥性，適用范圍將會很廣。

替加環素在溶液中不夠穩定，易氧化降解并發生差向異構而破壞，加熱會加速破壞，普通解決方案是將替加環素制備成凍干粉針劑，但我們發現，即便是制備成凍干制劑也不能保證其制備、運輸和貯存過程中的穩定性，其制劑的有關物質還是有明顯增加的，且臨床使用時對配制和輸液時間有苛刻要求，極不方便且對患者用藥安全帶來隱患。

CN101132775A公開了由替加環素、適當碳水化合物組成的凍干粉針劑。該處方也有效抑制了粉針劑中的氧化以及差向異構化的發生。惠氏公司公布的適當碳水化合物為乳糖，并且通過了FAD的認證，獲準上市。然而在《中國藥典》2010版中乳糖標準僅能作為口服制劑的賦形劑。目前世界上還沒有一個國家藥典將乳糖作為注射劑賦形劑，乳糖作為注射用賦形劑可能帶來安全隱患，并且亞洲人對乳糖的不耐受比例較高，可能增加由乳糖不耐受引起的不良反應。

為了增加替加環素穩定性的同時，擴大適用人群，降低臨床使用風險，本發明提供了一種新的注射用替加環素組合物。

發明內容

本發明的目的是提供一種穩定的注射用替加環素組合物。

本發明的另一目的是提供一種穩定的藥學上可接受的替加環素凍干后的重構液。

本發明提供了一種注射用替加環素組合物，包括活性成分替加環素、支撐劑。

所述注射用替加環素組合物還包括穩定劑。

所述注射用替加環素組合物各成分之間的重量比為：替加環素1.0，支撐劑0.2～10，穩定劑0～4。優選為替加環素1.0，支撐劑0.3～4，穩定劑0～2。

所述注射用替加環素組合物的pH值為3.0～8.0。優選的pH值為4.0～6.0。

其中組合物中替加環素為50mg。

其中支撐劑選自L-精氨酸、L-精氨酸鹽酸鹽、D-精氨酸、DL-精氨酸，L、D或DL型精氨酸與酸或堿形成的鹽中的一種或幾種。優選為L-精氨酸鹽酸鹽。

其中穩定劑選自氯化鈉、鹽酸、氫氧化鈉中的一種或鹽酸、氫氧化鈉的混合物。優選為氯化鈉。

在本發明的一個優選方案中，所述支撐劑為L-精氨酸鹽酸鹽，穩定劑為氯化鈉。