[發明專利]一種全反式維甲酸酰胺衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210078412.8
• 申請日: 2012-03-22
• 公開（公告）號: CN102603555A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 申有青;史得發;唐建斌;隋梅花
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07C233/35
• 分類號: C07C233/35;C07C231/02;C07C243/32;C07C241/04;C07D295/182;C07D211/58;C07D207/40;A61K31/16;A61K31/495;A61K31/4545;A61P31/00;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體涉及一種全反式維甲酸酰胺衍生物及其制備方法和應用。

技術背景

全反式維甲酸(簡稱ATRA)，是維甲酸的一種，維生素A的代謝產物，其分子式為C₂₀H₂₈O₂，分子量為300.44，CAS.NO：302-79-4，化學名稱：(13E)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環己烯基)-2，4，6，8-壬四烯酸，其結構式如下：

全反式維甲酸可誘導腫瘤分化，在白血病等腫瘤的化療中有廣泛的應用。例如，文獻“全反式維甲酸對EC9706荷瘤裸鼠抑瘤作用的實驗研究”公開了全反式維甲酸對EC9706荷瘤裸鼠有很好的抑瘤作用(路太英等，腫瘤，2007年8月第27卷第8期，599-601)。同時，研究人員希望通過對ATRA的分子結構進行改造，進一步提高其抗腫瘤活性。例如，將ATRA與4-胺基苯酚反應獲得的4-胺基苯酚維甲酰胺具有更強的腫瘤抑制作用(Aggarwal，B.B.，S.Shishodia，et?al.(2005).″N-(4-hydroxyphenyl)retinamide?inhibits?invasion，suppresses?osteoclastogenesis，and?potentiates?apoptosis?through?down-regulaion?of?I?kappa?B?alpha?kinase?and?nuclear?factor-kappa?B-regulaed?gene?products.″Cancer?Research?65(20)：9555-9565)。授權公告號為CN?1197847C的中國專利公開了N-全反式維甲酰胺脯氨酸的制備和抗腫瘤活性，發現該化合物有效抑制肝癌轉移。王欣等以乙二醇、對苯二酚、乙醇胺及乙二胺等為連接物，通過酯鍵和酰胺鍵將分化誘導劑ATRA與組蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制劑正丁酸、丙戊酸連接起來，形成前體藥，發現它們對NB4細胞分化誘導能力顯著增加(王欣，趙臨襄，程婷，劉丹，景永奎，全反式維甲酸.正丁酸(丙戊酸)前體藥物的設計、合成及抗腫瘤活性研究，中國藥物化學雜志2008，81，1-5)。

從研究4-胺基苯酚維甲酰胺對細胞的作用機理中發現，酚基對其進入細胞的能力具有重要的作用。當將該酚基進行甲基化或其它取代后的化合物進入細胞的能力大大減弱，活性也因此大大降低(Hail，N.，P.Chen，et?al.(2010).″The?hydroxyl?functional?group?of?N-(4-hydroxyphenyl)retinamide?mediates?cellular?uptake?and?cytotoxicity?in?premalignant?and?malignant?human?epithelial?cells.″Free?Radical?Biology?and?Medicine?49(12)：2001-2009.)。

發明內容

本發明提供了一種全反式維甲酸酰胺衍生物，通過在維甲酰胺中引入胺基，提高其進入細胞的能力，從而提高抗腫瘤活性。

一種全反式維甲酸酰胺衍生物，為式I結構的化合物或式I結構的化合物的鹽酸鹽：

其中，R₁為短鏈胺基，所述的短鏈胺基的分子量為19～199。

作為優選，所述的短鏈胺基為氨基、肼基、乙二胺基、二乙烯三胺基、哌啶基、哌嗪基或者4-哌啶基哌啶基。

所述的全反式維甲酸酰胺衍生物為式1、式2、式3、式4、式5、式6結構的化合物中一種：

從實施例的檢測數據來看，式1、式2、式3結構的化合物相對于式4、式5、式6結構的化合物，具有更高的抗腫瘤活性。

所述的式1、式2、式3、式4、式5、式6結構的全反式維甲酸酰胺衍生物以鹽酸鹽的形式存在，存在形式穩定，易于儲存和運輸。

本發明提供了一種全反式維甲酸酰胺衍生物的制備方法，條件溫和，副產物少，產率高。

所述的全反式維甲酸酰胺衍生物的制備方法，由全反式維甲酸和短鏈胺通過酰胺鍵連接而成，所述的短鏈胺的分子量為20～200。

所述的全反式維甲酸酰胺衍生物的制備方法，包括以下步驟：

(1)全反式維甲酸與N-羥基琥珀酰亞胺反應得到式VII結構的反應產物；

(2)將步驟(1)中的反應產物與短鏈胺反應得到全反式維甲酸酰胺衍生物；