[發明專利]一種全反式維甲酸酰胺衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201210078412.8
• 申請日: 2012-03-22
• 公開（公告）號: CN102603555A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 申有青;史得發;唐建斌;隋梅花
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07C233/35
• 分類號: C07C233/35;C07C231/02;C07C243/32;C07C241/04;C07D295/182;C07D211/58;C07D207/40;A61K31/16;A61K31/495;A61K31/4545;A61P31/00;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

1.一種全反式維甲酸酰胺衍生物，其特征在于，為式I結構的化合物或式I結構的化合物的鹽酸鹽：

其中，R₁為短鏈胺基，所述的短鏈胺基的分子量為19～199。

2.根據權利要求1所述的全反式維甲酸酰胺衍生物，其特征在于，所述的短鏈胺基為氨基、肼基、乙二胺基、二乙烯三胺基、哌啶基、哌嗪基或者4-哌啶基哌啶基。

3.根據權利要求1所述的全反式維甲酸酰胺衍生物，其特征在于，所述的全反式維甲酸酰胺衍生物為式1、式2、式3、式4、式5、式6結構的化合物中一種：

4.據權利要求1所述的全反式維甲酸酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，由全反式維甲酸和短鏈胺通過酰胺鍵連接而成，所述的短鏈胺的分子量為20～200。

5.根據權利要求4所述的全反式維甲酸酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)全反式維甲酸與N-羥基琥珀酰亞胺反應得到式VII結構的反應產物；

(2)將步驟(1)中的反應產物與短鏈胺反應得到全反式維甲酸酰胺衍生物；

6.根據權利要求4或5所述的全反式維甲酸酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，所述的短鏈胺為氨、肼、乙二胺、二乙烯三胺、哌啶、哌嗪或者4-哌啶基哌啶。

7.根據權利要求5所述的全反式維甲酸酰胺衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將全反式維甲酸和N-羥基琥珀酰亞胺混合，加入四氫呋喃后混合得到混合溶液；將二環己基碳二亞胺溶于四氫呋喃中，得到二環己基碳二亞胺的四氫呋喃溶液；將混合溶液置于冰浴中，向混合溶液中滴加二環己基碳二亞胺的四氫呋喃溶液，滴加完畢撤出冰浴在15℃～25℃下攪拌8h～16h后，過濾后得到濾液，濾液過柱提純得到式VII結構的反應產物，其中，所述的過柱提純中的展開劑為體積比16～24∶1的乙酸乙酯和三乙胺；

(2)將步驟(1)中的反應產物和短鏈胺加入到四氫呋喃中，在15℃～35℃下反應8h～16h，然后旋干四氫呋喃后加入二氯甲烷，再經水洗、飽和食鹽水洗后，旋干二氯甲烷，再加入四氫呋喃，用水沉淀凍干得到全反式維甲酸酰胺衍生物；或者，將步驟(1)中的反應產物溶于N，N’-二甲基甲酰胺，得到反應液，將反應液滴加到含有短鏈胺的N，N’-二甲基甲酰胺溶液中，滴加完成后，在15℃～35℃下反應8h～16h，反應結束后，加入乙酸乙酯，再用水洗、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑后得到全反式維甲酸酰胺衍生物；

8.根據權利要求1～3任一項所述的全反式維甲酸酰胺衍生物在制備治療腫瘤的化療藥物中的應用。