[發明專利]一種制備羅氟司特的方法

無效

• 申請號: 201210075311.5
• 申請日: 2012-03-21
• 公開（公告）號: CN103319400A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 吳光彥
• 申請（專利權）人: 黑龍江福和華星制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及羅氟司特的方法。

背景技術

羅氟司特是一種選擇性磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑，通過抑制PED4酶的活性，阻斷導致COPD的肺部炎癥過程，從而減輕患者癥狀，防止疾病惡化，而且可以改進肺功能。羅氟司特作為COPD的新型治療藥，據有廣闊的市場前景和巨大的市場潛力。

專利WO9501338報道了制備羅氟司特的方法，該方法將3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯加入到4-氨基-3，5-二氯吡啶與氫鈉的THF懸濁液中，室溫反應得到羅氟司特。專利WO080967報道的羅氟司特的制備方法，用4-氨基-3，5-二氯吡啶的鉀鹽，與3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰氯反應得到羅氟司特。以上兩篇專利中報道的方法均是4-氨基-3，5-二氯吡啶過量(2-2.3當量)，否則反應不徹底，即使如此，反應收率也較低，后處理過程中，大量副產物及未反應完全的原料的排放，難免對環境造成污染。

發明內容

本發明的目的在于克服現有方法的不足，開發一種溫和，高效，環保的合成羅氟司特的方法。

本發明的目的是通過如下技術方案實現的，包括以下步驟：

1)將3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸與4-氨基-3，5-二氯吡啶溶于NMP，向以上混合液中加入HOBt和DMAP，室溫攪拌反應。

2)反應結束后用二氯甲烷萃取，合并有機相，干燥濃縮得到羅氟司特粗品。

3)粗品用環己烷和異丙醇的混合溶液重結晶得到羅氟司特。

所述步驟1)HOBt用量為1.2-2.0當量，優選2.0當量。

所述步驟1)DMAP用量為2.2-4.0當量，優選3.8當量。

所述步驟3)異丙醇和環己烷的混合溶液比例為1∶0.1-0.2，優選1∶0.2。

使用本發明提供的方法可以方便穩定的制備羅氟司特，其收率為76-80％。

具體實施方式

實施例1

將3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸2.6g(10mmol)，4-氨基-3，5-二氯吡啶1.6g(10mmol)，DMAP4.6g(38mmol)溶于NMP15mL，然后加入HOBt2.7g(20mmol)，室溫攪拌反應3小時。反應液用二氯甲烷萃取，合并有機相，干燥濃縮得到羅氟司特粗品。出品用異丙醇15mL和環己烷5mL的混合溶液重結晶，得到白色固體3g，收率75％。

以上所述實施例僅僅是本發明的優選實施方式進行描述，并非對本發明的范圍進行限定，在不脫離本發明設計精神的前提下，本領域普通技術人員對本發明的技術方案作出的各種變形和改進，均應落入本發明的權利要求書確定的保護范圍內。