[發明專利]生產4-脫甲氧柔紅霉素的方法

有效

• 申請號: 201210074569.3
• 申請日: 2012-03-20
• 公開（公告）號: CN102757470A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: A·扎布金;V·馬維思科;A·馬維耶夫
• 申請（專利權）人: 賽比亞斯藥業有限公司
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;C07H1/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

1.一種生產具有通式(I)化學結構的4-脫甲氧柔紅霉素或其鹽的方法，

其中An^-表示陰離子，

包括：

a)將其中An^-為獨立地選擇的陰離子的具有通式(II)化學結構的柔紅霉素鹽酸鹽

轉化為選自具有通式(III)和(IV)化學結構的化合物的3’-受保護的柔紅霉素，3′-保護基團-柔紅霉素，其中通過與疊氮化試劑接觸，將3′-氨基鹽轉化為3′-疊氮化物，從而形成(III)，并且通過與三氟乙?；噭┙佑|，將3′-氨基鹽轉化為3′-三氟乙酰胺，從而形成(IV)；

b)通過與無水溶劑中的軟路易斯酸接觸，使通式(III)或(IV)的3′-保護基團-柔紅霉素脫甲基，生成選自分別具有通式(V)和(VI)化學結構的化合物的4-脫甲基-3′-保護基團-柔紅霉素，其中(III)脫甲基形成(V)，(IV)脫甲基形成(VI)；

c)通過與三氟甲磺化試劑接觸，將通式(V)或(VI)的4-脫甲基-3′-保護基團-柔紅霉素三氟甲磺酰化，生成選自分別具有通式(VII)和(VIII)化學結構的化合物的4-O-三氟甲磺?；?3′-保護基團-柔紅霉素，其中(V)三氟甲磺?；纬?VII)，(VI)三氟甲磺?；纬?VIII)；

d)通過與還原劑接觸，使通式(VII)或(VIIII)的4-O-三氟甲磺?；?3′-保護基團-柔紅霉素還原，生成選自分別具有通式(IX)和(X)化學結構的化合物的4-脫甲氧-3′-保護基團-柔紅霉素，其中(VII)還原形成(IX)，(VIII)還原形成(X)；以及

e)從選自通式(IX)化合物和通式(X)化合物的4-脫甲氧-3′-保護基團-柔紅霉素中移除保護性的3’-保護基團，其中通式(IX)化合物與疊氮化物-還原劑接觸，或通式(X)化合物與堿性溶液接觸，與導致形成3’-氨基基團一起，生成4-脫甲氧-柔紅霉素，以及任選地，使4-脫甲氧柔紅霉素與通式H+An-的酸接觸，以生成通式(I)的4-脫甲氧柔紅霉素鹽。

2.根據權利要求1所述的方法，其中步驟b)中所用軟路易斯酸是無水MgCl₂。

3.根據權利要求1所述的方法，其中步驟a)如下進行：使柔紅霉素鹽酸鹽與選自三氟甲磺?；B氮化物和三氟乙酸酐的化合物反應，分別生成通式(III)化合物或通式(IV)化合物。

4.根據權利要求2所述的方法，其中步驟b)在10-80℃范圍內，優選40-60℃范圍內的反應溫度下進行。

5.根據權利要求4所述的方法，其中步驟b)在無水溶劑中的KI存在下進行，所述無水溶劑選自烷烴、環烷、鹵代烷、芳烴、烷基氧化物、醚、C₄-C₆醇和二硫化碳。

6.根據權利要求1所述的方法，其中步驟c)如下進行：使通式(V)或(VI)的4-脫甲基-3′-保護基團-柔紅霉素與三氟甲磺酸酐反應，以分別生成通式(VII)或(VIII)三氟甲磺化化合物。

7.根據權利要求6所述的方法，其中步驟c)在叔胺存在下在吡啶中進行。

8.根據權利要求1所述的方法，其中步驟d)如下進行：在催化量的具有通式PdL_nL′_m的化合物存在下，使通式(VII)或(VIII)的4-三氟甲磺酰基-3′-保護基團-柔紅霉素與還原劑反應，其中：

L和L′獨立地選自亞磷酸鹽和膦；和

n和m可以獨立地從0至4變化；和

其中還原劑選自甲酸和甲酸鹽；

以分別生成通式(IX)或通式(X)的化合物。

9.根據權利要求8所述的方法，其中步驟d)在30-100℃范圍內的反應溫度下在極性非質子溶劑中進行。

10.根據權利要求1所述的方法，其中步驟e)的疊氮化物-還原劑包括三苯基膦。

11.根據權利要求1所述的方法，其中步驟e)的堿性溶液包括氫氧化鈉水溶液。