[發明專利]生產4-脫甲氧柔紅霉素的方法

有效

• 申請號: 201210074569.3
• 申請日: 2012-03-20
• 公開（公告）號: CN102757470A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: A·扎布金;V·馬維思科;A·馬維耶夫
• 申請（專利權）人: 賽比亞斯藥業有限公司
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;C07H1/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及蒽環類化合物化學合成的方法。更加具體的是，本發明針對從柔紅霉素生產4-脫甲氧柔紅霉素(伊達比星)的方法。

背景技術

蒽環類化合物代表了一類來源于鏈霉菌屬細菌的天然生物活性化合物。臨床證實，多個蒽環類化合物是有效的抗腫瘤藥物，能夠用于治療大范圍的癌癥，包括特別是乳腺癌、卵巢癌、肺癌，以及如白血病和淋巴瘤的血液惡性腫瘤。另外，這類化合物的成員也被認為是可用于骨髓移植和干細胞移植。這些臨床上相關的蒽環類化合物的例子特別包括柔紅霉素、伊達比星(即，4-脫甲氧柔紅霉素)、阿霉素、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、阿柔比星和洋紅霉素。

具有通式(I)(如下)化學結構的4-脫甲氧柔紅霉素(伊達比星)是柔紅霉素的類似物，該類似物插入DNA干擾核酸合成并且與拓撲異構酶II相互作用而干擾核酸合成。蒽環類化合物結構上4位缺少甲氧基使化合物有很高親脂性，這就產生了與其他蒽環類化合物相比更高的細胞攝取率。4-脫甲氧柔紅霉素與阿糖胞苷聯合使用是目前急性骨髓性白血病的首選治療手段。

其中An^-代表任意強酸(如鹽酸)的陰離子。

4-脫甲氧柔紅霉素(伊達比星)化學合成的可行方法通常基于：在三氟甲磺酸銀(AgOSO₂CF₃)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯((CH₃)₃SiOSO₂CF₃)或氧化汞-溴化汞體系(HgO-HgBr₂)存在下，化合物(如非糖組分)的糖苷配基與受保護且已活化的柔胺(即，3-氨基-2，3，6-三脫氧-L-來蘇-己糖；糖組分)之間的偶聯。例如，糖苷配基可以用蒽二醌(anthracenetetrone)或異苯并呋喃作為初始原料合成。但是，這些合成方法由于在C7和C9碳產生光學活性中心而復雜。

合成4-脫甲氧柔紅霉素的可供選擇的方法利用柔紅霉素的糖苷配基，其通過柔紅霉素的酸性水解來制備。如果柔紅霉素酸降解，可以單獨得到氨基糖柔胺，在化學改性后氨基糖柔胺隨后被用于修飾的糖苷配基的糖基化。

第一個方法適用于用氫(和其他取代基如NH₂)取代4-CH₃O(4-MeO)糖苷配基基團，其涉及柔紅霉酮脫甲基，所得的4-脫甲基柔紅霉酮磺化，用4-ArCH₂NH取代4-ArSO₂O基團，而后進一步還原芐基基團生成4-NH₂基團(參見美國專利No.4,085,548)。進行隨后的還原脫氨基步驟生成4-脫甲氧柔紅霉素的糖苷配基(參見歐洲專利No.0328399B1)。

美國專利No.5,587,495公開了4-脫甲基-4-三氟甲磺酰基柔紅霉酮(4-OTf柔紅霉酮)和苯基膦/鈀或鎳配合物的還原縮合反應。伴隨地，得到4-R取代的柔紅霉酮。

以類似方式，使用相同配合物的4-OTf柔紅霉酮的還原羰基化反應得到4-COOR取代的柔紅霉酮(參見美國專利No.5,218,130)。如果使用甲酸鹽作為還原劑，4-OTf基被氫取代生成4-脫甲氧柔紅霉酮(參見美國專利No.5,103,029)。

因此，已有的4-脫甲氧柔紅霉素合成方法全都涉及糖苷配基組分及氨基糖組分中柔紅霉素分子的碎裂，兩個組分各自的化學修飾及隨后的偶聯。但是，這個合成方案增加了附加的工作，在碳C7位產生了光學活性中心。通常的，這些合成方案涉及10-12個不同的步驟，因此最終產物總產率降低至6-8％。

美國專利No.7,053,191公開了可供選擇的合成路線，其中4-脫甲基柔紅霉素(即，洋紅霉素)的衍生物，主要是N-三氟乙酰基-4-脫甲基柔紅霉素用作起始化合物。這種情況下，將4-OH基團從整個蒽環類化合物分子中移走。但是，至今只能通過復雜的化學合成(參見美國專利No.4,188,377)得到適量的N-三氟乙酰基-4-脫甲基柔紅霉素。

可以看到，洋紅霉素衍生物合成路線的有益變化在于為了減少合成所需的步驟數而使用柔紅霉素作為起始原料。但是，迄今為止還不可能建立這個合成方案，是由于在碳C7位苷鍵并不一同斷裂情況下，缺少蒽環類化合物的4-MeO基團選擇性脫甲基的方法。