[發(fā)明專利]一種抗癲癇藥物中間體的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210073587.X
• 申請(qǐng)日: 2012-03-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102863326A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 殷學(xué)治;郭乙杰;王小琴;張艷;計(jì)瑩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號(hào): C07C55/02
• 分類號(hào): C07C55/02;C07C51/09
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種抗癲癇藥物普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

普瑞巴林(pregabalin，PGB)是由輝瑞公司開(kāi)發(fā)的新型γ-氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑。(S)-普瑞巴林，以商品名LYRICA上市，是一種對(duì)治療神經(jīng)性疼痛、癲癇和焦慮病有特效的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑。

據(jù)報(bào)道，外消旋普瑞巴林的抗驚厥作用主要?dú)w于(S)-異構(gòu)體(Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994，4，823)，(R)-異構(gòu)體普瑞巴林幾乎沒(méi)有抗驚厥作用。因此，商業(yè)應(yīng)用要求用有效的方法來(lái)制備高光學(xué)純的(S)-普瑞巴林。

文獻(xiàn)報(bào)道的(S)-普瑞巴林的制備方法主要有以下幾種：

方法一：美國(guó)專利US5599973報(bào)道了使用化學(xué)計(jì)量的4-甲基-5-苯基-2-惡唑烷酮作為手性助劑制備(S)-普瑞巴林，手性助劑可以回收，但反應(yīng)路線過(guò)長(zhǎng)，多步需要低溫，副反應(yīng)多，總收率低，因此該路線不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

方法二：美國(guó)專利US0212290中報(bào)道了以取代的氰乙烯為底物進(jìn)行不對(duì)稱氫化，得到8-(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的氰基前體，然后水解，最后還原氰基得到(S)-普瑞巴林，合成路線如下所示：

該方法需要昂貴的不對(duì)稱催化劑，并且需要在高壓下使用一氧化碳，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

方法三：美國(guó)專利US5616793，報(bào)道了以氰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)Knoevenage，麥克爾加成，水解脫羧得到3-異丁基戊二酸，然后環(huán)合，氨解，霍夫曼酰胺降解，手型拆分得到最終產(chǎn)物(S)-普瑞巴林，合成路線如下：

此合成路線是現(xiàn)在工業(yè)化中普遍采用的路線，但第一步Knoevenage縮合較難進(jìn)行，需要長(zhǎng)時(shí)間脫水，產(chǎn)品未經(jīng)分離直接進(jìn)行邁克爾加成，然后水解得到3-異丁基戊二酸，造成3-異丁基戊二酸純度低為油狀物，不易析出，因此限制了大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

普瑞巴林已經(jīng)上市銷售，因此迫切需要一種操作簡(jiǎn)單、成本低、適合大規(guī)模生產(chǎn)且能確保產(chǎn)品質(zhì)量的合成3-異丁基戊二酸的方法。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問(wèn)題：開(kāi)發(fā)一種制備普瑞巴林重要中間體3-異丁基戊二酸的方法，該方法要求操作簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，且適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

為解決以上問(wèn)題，本發(fā)明提供了如下技術(shù)路線：

式(I)氰乙酰胺的制備方法：包括氰乙酸酯類化合物與堿性的含氮試劑在一定溫度下進(jìn)行氨解，制得氰乙酰胺(I)。該方法中氰乙酸酯類化合物是指氰乙酸甲酯、氰乙酸乙酯、氰乙酸異丙酯、氰乙酸叔丁酯、氰乙酸芐酯；所述的堿性含氮試劑選自氨水、尿素、碳酸氫銨和乙酸銨；氰乙酸酯和堿的摩爾比1∶0.5-2；氨解溫度為0-100℃。更為優(yōu)選的制備式(I)的方法中，氰乙酸酯類化合物為氰乙酸甲酯和氰乙酸乙酯；所述的堿為氨水；氰乙酸酯和堿的摩爾比為1∶0.8-1.2；氨解溫度為0-10℃。

式(II)2，4-二氰基-3-異丁基戊二酰胺的制備方法：包括氰乙酰胺和異戊醛在堿性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)。該方法中所用的堿選自氨水、三乙胺、二乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、堿性銨鹽；堿性銨鹽選自碳酸氫銨、乙酸銨；氰乙酰胺和異戊醛和堿的摩爾比為1∶0.05-1∶0.05-2；該方法中所用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水、乙酸乙酯；所述縮合反應(yīng)溫度為-5℃-100℃。較優(yōu)選的制備式(II)的方法中，所用的堿選自氨水、三乙胺、二乙胺；氰乙酰胺和異戊醛和堿的摩爾比為1∶0.1-0.8∶0.05-1；所選用的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水；所述縮合反應(yīng)溫度為-5℃-50℃。更為優(yōu)選的制備式(II)的方法中，所用的堿選自三乙胺、二乙胺；氰乙酰胺和異戊醛和堿的摩爾比為1∶0.3-0.6∶0.05-0.1；所選用的溶劑為甲醇、乙醇、水；所述縮合反應(yīng)溫度為-5℃-10℃。

式(III)3-異丁基戊二酸的制備方法：包括2，4-二氰基-3-異丁基戊二酰胺(II)在酸中于合適的溫度下進(jìn)行水解反應(yīng)。所述的酸選自硫酸、鹽酸、氫溴酸、冰乙酸；水解溫度為0-100℃；2，4-二氰基-3-異丁基戊二酰胺和酸的摩爾比為1∶1-10。更為優(yōu)選的制備式(III)的方法中，所述的酸為鹽酸；水解溫度為80-110℃；2，4-二氰基-3-異丁基戊二酰胺和酸的摩爾比為1∶8-10。