[發明專利]一種抗癲癇藥物中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201210073587.X
• 申請日: 2012-03-20
• 公開（公告）號: CN102863326A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 殷學治;郭乙杰;王小琴;張艷;計瑩
• 申請（專利權）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號: C07C55/02
• 分類號: C07C55/02;C07C51/09
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.抗癲癇藥物普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸的制備方法，包括如下步驟：

1)氰乙酸酯類化合物與堿性的含氮試劑在一定溫度下進行氨解，制得氰乙酰胺(I)；

2)氰乙酰胺和異戊醛于溶劑中，堿性條件下進行縮合反應，制得2，4-二氰基-3-異丁基戊二酰胺(II)；

3)2，4-二氰基-3-異丁基戊二酰胺(II)在酸中于合適的溫度下進行水解反應，制得3-異丁基戊二酸(III)。

2.權利要求1中普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸的制備方法，其中

1)步驟中氰乙酸酯類化合物是指氰乙酸甲酯、氰乙酸乙酯、氰乙酸異丙酯、氰乙酸叔丁酯、氰乙酸芐酯；所述的堿性含氮試劑選自氨水、氨氣、尿素、碳酸氫銨和乙酸銨；氰乙酸酯和堿的摩爾比1∶0.5-2；氨解溫度為0-100℃；所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、水；

2)步驟中所述的堿選自氨水、三乙胺、二乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、堿性銨鹽；堿性銨鹽選自碳酸氫銨、乙酸銨；氰乙酰胺和異戊醛和堿的摩爾比為1∶0.05-1∶0.05-2；所述的溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、水、乙酸乙酯；所述縮合反應溫度為-5℃-100℃；

3)步驟中所述的酸選自硫酸、鹽酸、氫溴酸、冰乙酸；水解溫度為0-100℃；2，4-二氰基-3-異丁基戊二酰胺和酸的摩爾比為1∶1-10。

3.權利要求2中普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸的制備方法，其中

1)步驟中氰乙酸酯類化合物最優選氰乙酸甲酯和氰乙酸乙酯；所述的堿最優選為氨氣；氰乙酸酯和堿的摩爾比最優選為1∶0.8-1.2；氨解溫度最優選為0-10℃；所述的溶劑最優選為水；

2)步驟中所述的堿最優選為三乙胺、二乙胺；氰乙酰胺和異戊醛和堿的摩爾比最優選為1∶0.5-0.6∶0.05-0.1；所述的溶劑最優選為甲醇和水；所述縮合反應溫度最優選為-5℃-10℃；

3)步驟中所述的酸最優選為鹽酸；水解溫度最優選為80-110℃；2，4-二氰基-3-異丁基戊二酰胺和酸的摩爾比最優選為1∶8-10。

4.權利要求1中普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸的制備方法，其中

1)步驟中氰乙酸酯的氨解反應時間為5h；

2)步驟中氰乙酰胺和異戊醛的縮合反應時間為4h；

3)步驟中2，4-二氰基-3-異丁基戊二酰胺(II)的水解時間為8h。

5.權利要求3中普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸的制備方法，其中步驟中所述的鹽酸濃度為10％-36％，優選為10％-20％，最優選為18％。