[發(fā)明專利]一種抗高血壓藥物中間體的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210073575.7
• 申請日: 2012-03-20
• 公開（公告）號: CN102864203A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 靳光玉;周付潮;王兵;殷學(xué)治;金曉峰;王小琴
• 申請（專利權(quán)）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P11/00;C07C323/52;C07C319/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗高血壓藥物卡托普利中間體3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯的酶拆分和L-3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯的消旋。

背景技術(shù)

卡托普利于1981年由百時美施貴寶公司首先開發(fā)上市，適用于治療各種類型高血壓。它屬于人工合成的非肽類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，主要作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)，阻止血管緊張素I轉(zhuǎn)換成血管緊張素II，并能抑制醛固酮分泌，減少水鈉潴留。對多種類型高血壓均有明顯降壓作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心臟功能。

目前，國內(nèi)卡托普利的生產(chǎn)路線主要是硫代乙酸法，即由甲基丙烯酸經(jīng)與硫代乙酸縮合，生成的側(cè)鏈酸經(jīng)酰氯化、縮合、拆分、脫乙酰基等反應(yīng)制得卡托普利。專利CN102351768直接采用D-3-乙酰巰基-2-甲基丙酸為起始原料經(jīng)氯化、縮合等反應(yīng)制得卡托普利。專利US4585595中采用D-2-氨基丁醇為拆分劑，其過程繁瑣復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的：本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種高收率的D-3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸的制備方法以及對L-3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯進(jìn)行消旋后再利用，具有綠色合成、工藝簡單、收率高以及環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

(1)D-3乙酰巰基-2-甲基-丙酸的制備

以甲基丙烯酸甲酯、硫代乙酸為起始原料，經(jīng)縮合反應(yīng)制得3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯，經(jīng)酶拆分、水解、酸化，有機(jī)溶劑萃取，干燥，濃縮得到D-3乙酰巰基-2-甲基-丙酸。

(2)L-3乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯的消旋化

以L-3乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯為原料，加入堿性催化劑，經(jīng)消旋化，制備得3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯，可以重復(fù)利用。

實(shí)施例1：

在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)以及冷凝管的10L四口瓶中，加入甲基丙烯酸甲酯3840g(38.4mol)和硫代乙酸2920g(44.2mol)，攪拌加熱至60～65℃，反應(yīng)6h，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去過量的硫代乙酸，然后繼續(xù)減壓蒸餾得到淡黃色液體3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯6420g，收率95％。

實(shí)施例2：

在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)以及冷凝管的10L四口瓶中，加入甲基丙烯酸甲酯3840g(38.4mol)和硫代乙酸3295g(49.9mol)，攪拌加熱至65～75℃，反應(yīng)5h，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去過量的硫代乙酸，然后繼續(xù)減壓蒸餾得到淡黃色液體3-乙酰硫基-2-甲基-丙酸甲酯6353g，收率94％。

實(shí)施例3：

在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)以及冷凝管的10L四口瓶中，加入甲基丙烯酸甲酯3840g(38.4mol)和硫代乙酸2920g(44.2mol)，攪拌加熱至75～85℃，反應(yīng)4h，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去過量的硫代乙酸，然后繼續(xù)減壓蒸餾得到淡黃色液體3-乙酰硫基-2-甲基-丙酸甲酯6270g，收率92.8％。

實(shí)施例4：

在裝有機(jī)械攪拌和溫度計(jì)的10L四口瓶中，加入3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯1600g(9mol)，蒸餾水2400mL，攪拌下加熱至60～65℃，加入拆分酶600mg，攪拌下不斷滴加NaOH水溶液，控制pH在9～10左右，反應(yīng)6～8h后停止反應(yīng)，用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為12，乙酸乙酯萃取，靜置，分層，水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為1～2，乙酸乙酯萃取，靜置，分層，干燥，濃縮，得到淡黃色液體D-3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸692g，收率94％。

實(shí)施例5：

在裝有機(jī)械攪拌和溫度計(jì)的10L四口瓶中，加入3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯1600g(9mol)，蒸餾水2400mL，攪拌下加熱至60～65℃，加入拆分酶480mg，攪拌下不斷滴加NaOH水溶液，控制pH在9～10左右，反應(yīng)6～8h后停止反應(yīng)，用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為12，二氯甲烷萃取，靜置，分層，水相用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為1～2，二氯甲烷萃取，靜置，分層，干燥，濃縮，得到淡黃色液體D-3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸677g，收率92％。

實(shí)施例6：