[發明專利]一種抗高血壓藥物中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201210073575.7
• 申請日: 2012-03-20
• 公開（公告）號: CN102864203A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 靳光玉;周付潮;王兵;殷學治;金曉峰;王小琴
• 申請（專利權）人: 常州制藥廠有限公司
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P11/00;C07C323/52;C07C319/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種抗高血壓藥物卡托普利中間體D-3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸的制備方法，其特征在于所述的合成方法包含如下步驟：

1)3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯的制備：以2-甲基丙烯酸甲酯和硫代乙酸為起始原料，在40～130℃條件下反應2～8h，反應結束后冷卻至室溫，減壓蒸餾回收過量的硫代乙酸，然后繼續減壓蒸餾得淺黃色液體3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯(如式I所示)；

2)D-3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸的制備：將3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯溶于水，攪拌下加熱至30～100℃，加入拆分酶，攪拌下滴加堿溶液，控制溶液的pH值在7～12，反應6～8h后，用堿溶液調pH至11～12，然后加入有機溶劑萃取，分層，水相用酸調節pH至1～2，萃取、干燥、濃縮，得淺黃色油狀物D-3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸(如式II所示)。

2.一種3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯的制備方法，其特征在于所述的合成方法如下：將L-3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯、堿性催化劑和有機溶劑混合，加熱回流反應4～20h，停止反應后冷卻至室溫，回收溶劑，減壓蒸餾得淺黃色油狀物3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯。

3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中2-甲基丙烯酸甲酯與硫代乙酸的物質的量比為1∶1.0～1∶2.0。

4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中反應溫度優選60～90℃，反應時間優選3～7h。

5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中3-乙酰巰基-2-甲基-丙酸甲酯與蒸餾水的比例為1g∶1.0mL～1g∶1.5mL。

6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中反應溫度優選60～90℃。

7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中底物與拆分酶的比為1g∶0.3mg～1g∶0.5mg。

8.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中調節pH值的堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸鉀等無機堿。

9.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中萃取溶劑包括乙酸乙酯、二氯甲烷和甲苯中得一種或幾種組合。

10.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中調節pH值的酸包括硫酸、鹽酸和磷酸等無機酸。

11.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的堿性催化劑包括1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5，7-三氮雜雙環[4，4，0]葵-5-烯、四甲基胍、氫化鈉和氨基鈉。

12.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑包括四氫呋喃、硫代乙酸、乙酸乙酯、乙酸、甲基丙烯酸甲酯、乙腈和二氯甲烷中的一種或幾種組合。

13.根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的消旋反應時間優選6～10h。