[發(fā)明專利]3-氧代-3,4-二氫-2-吡嗪甲酰氨類衍生物、其藥物組合物、其制備方法及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210072983.0
• 申請(qǐng)日: 2012-03-19
• 公開（公告）號(hào): CN102617491A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李松;李行舟;鐘武;張振清;張?zhí)旌?/a>;肖軍海;王莉莉;鄭志兵;周辛波;趙國(guó)明;王曉奎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D241/24
• 分類號(hào): C07D241/24;C07D405/12;A61K31/4965;A61K31/497;A61P31/14
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 程泳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰氨類衍生物、其藥物組合物、其制備方法及用途。

背景技術(shù)

3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰氨(T1105)和6-氟-3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰氨(T705)，以及T1105的核苷衍生物(T1106)(結(jié)構(gòu)見圖1)是一類病毒的RNA聚合酶的抑制劑，具有較好抗病毒作用。據(jù)報(bào)道，T705單獨(dú)使用或與神經(jīng)氨酸酶抑制劑聯(lián)合使用，有很好的對(duì)抗流感病毒作用(Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy，2007，Vol.51，No.3，845-851；Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy，2010，126-133，PCT專利：WO2000010569)。T1105在體內(nèi)和體外模型中表現(xiàn)出非常好的對(duì)抗口蹄疫病毒的作用(PCT專利：WO20071139081)。此外T705和T1106對(duì)其它RNA病毒所致疾病也有很好的療效。例如，T705對(duì)小鼠模型的西方型馬腦炎有治療作用(Antiviral?Research?82(2009)169-171)；T705和T1106對(duì)倉(cāng)鼠的黃熱病有治療作用(Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy，2009，202-209)；T705在體內(nèi)和體外對(duì)沙粒病毒和布尼亞病毒感染引起的疾病有治療作用(Antimicrobial?Agents?and?Chemotherapy，2007，3168-3176)。T705對(duì)被西尼羅病毒感染的嚙齒類動(dòng)物有治療作用(Antiviral?Research?80(2008)377-379)；T705對(duì)靜脈病毒感染有治療作用(Antiviral?Research?86(2010)121-127)。

T1105和T705，以及T1105的核苷衍生物T1106這三個(gè)化合物具有類似的作用機(jī)制，在體內(nèi)都可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的核苷三磷酸的形式，通過(guò)模擬鳥苷三磷酸(GTP)競(jìng)爭(zhēng)性的抑制病毒RNA聚合酶而發(fā)揮抗病毒作用(ANTIMICROBIAL?AGENTS?AND?CHEMOTHERAPY，2005，Vol.49，No.3，p.981-986)。

盡管T1105和T705在體外模型中有很好的抗病毒作用，但是這兩個(gè)化合物都存在一些不良的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，不利于它們藥效的發(fā)揮。例如T1105的口服吸收很差，體內(nèi)消除也很快。雖然其在體外表現(xiàn)出很好的抗口蹄疫病毒的活性，IC50為1.6ug/mL，但是豬口服給藥，每天兩次，要達(dá)到200mg/Kg的劑量才能達(dá)到理想的抗口蹄疫的效果。T705的消除較快，存在半衰期短的問(wèn)題，導(dǎo)致其用藥劑量較大，每天口服劑量為800mg-2400mg。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人經(jīng)過(guò)深入的研究，得到了一類新的3-氧代-3，4-二氫-2-吡嗪甲酰氨類衍生物(式I化合物)，并且驚奇地發(fā)現(xiàn)，該衍生物在體內(nèi)能夠轉(zhuǎn)化成T705或T1105，顯示出良好的抗病毒效果，具有作為抗病毒藥物的潛力。由此提供了下述發(fā)明：

本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式I所示的化合物、其可藥用鹽、其水合物、或其溶劑化物，

式I

其中，

R₁為氫或鹵素；

R₂和R₃獨(dú)立地選自：氫、(C_1-6烷基酰氧基)-C_1-6烷基、1-(C_1-6烷基酰氧基)-C_1-6烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、以及羥基或鹵素取代的C_1-6烷基；

所述鹵素選自氟、氯、溴、以及碘，并且

當(dāng)R₂和R₃同時(shí)為氫時(shí)，R₁不能為氫或氟。

實(shí)施例17和18的實(shí)驗(yàn)證明了式I化合物在小鼠和猴子體內(nèi)能夠轉(zhuǎn)化成T705或T1105。實(shí)施例17證實(shí)小鼠口服給藥化合物3和化合物12的口服生物利用度明顯高于T705。實(shí)施例18證實(shí)猴子口服給藥化合物10和化合物12的口服生物利用度明顯高于T705。由于T705或T1105的的抗病毒和防治口蹄疫的作用是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)料到式I化合物也具有抗病毒和防治口蹄疫的活性。