[發明專利]一種含18種氨基酸的藥物組合物

無效

• 申請號: 201210071172.9
• 申請日: 2012-03-19
• 公開（公告）號: CN103315997A
• 公開（公告）日: 2013-09-25
• 發明（設計）人: 鄭飛雄
• 申請（專利權）人: 鄭飛雄
• 主分類號: A61K31/4172
• 分類號: A61K31/4172;A61K31/405;A61K31/401;A61K31/198;A61K31/195;A61P3/02
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更具體涉及一種含18種氨基酸的藥物組合物。?

背景技術

含18種氨基酸的藥物組合物是由18種氨基酸加輔料配制而成的滅菌水溶液，臨床用于非腸道營養劑。?

由于氨基酸在溶液中很不穩定，極易被氧化而產生一系列復雜的對人體有害的物質。自20世紀60年代復方氨基酸注射液投入生產使用起，為保證產品的穩定性，必須加入具有獨特抗氧化性質的亞硫酸鹽類化合物，如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等。由于人們當時并不了解這類物質對人體的危害，因而生產企業為保證產品的穩定性，通常不加限制地大量加入。?

目前，我國大部分復方氨基酸注射液生產廠家均采用亞硫酸鹽作為抗氧化劑。由于產品中含有易被氧化的氨基酸如L-色氨酸等，因此抗氧化劑在其質量保證方面起著關鍵的作用。?

到目前為止，國家藥監局已批準上市銷售的復方氨基酸注射液類藥物許多品種的質量標準中，對亞硫酸鹽的用量高的達到1000mg/L，低的為30mg/L.并且均無對亞硫酸鹽含量測定。藥品質量國家標準之所以不對亞硫酸鹽的含量作更嚴格的控制，根本原因是該物質無可替代的優越的抗氧化能力，在目前的技術條件下，還無法生產出不含亞硫酸鹽的復方氨基酸注射液。?

然而自20世紀80年代起，隨著臨床藥學、藥理學和醫學的發展，人們開始認識到亞硫酸鹽類物質的毒副作用，是在亞硫酸鹽的安全性方面進行了較為深入的研究后。同時，西方發達國家的藥政當局也加緊收集有關臨床不良反應的報告。臨床上最常見的有關副反應是亞硫酸鹽過敏，癥狀是支氣管痙攣，喘?鳴，呼吸困難，惡性喉部水腫、低血壓、休克、甚至死亡。?

對亞硫酸鹽類的藥理學、分子生物學、毒理學及藥物相互作用等方面的研究也證實了亞硫酸鹽類作為輸液產品抗氧化劑的現實與潛在的危險。?

亞硫酸鹽類在復方氨基酸注射液中有特殊的藥物相互作用。含亞硫酸鹽的復方氨基酸注射液能造成某些維生素的降解，降解的速度同亞硫酸鹽的濃度有密切關系。如在含500mg/l亞硫酸氫鈉的復方氨基酸注射液中加入硫胺，室溫儲存24小時后，幾乎全部降解，VB₁和葉酸在亞硫酸鹽濃度為100mg/l的靜脈全營養混合液中24小時后會明顯降解。在亞硫酸鹽存在時，色氨酸的含量大約降低到正常值的75％，人們尤其懷疑色氨酸的6種轉化產物對人體肝臟的毒性作用，因為試驗發現接受含有亞硫酸鹽的復方氨基酸注射液注射的大鼠的肝細胞組織發生了變化，其肝酶、膽紅素和門靜脈周脂肪浸潤均有增高。?

在人體上能觀察到的共同指征是血漿中膽紅素和氨基轉氨酶的下降。研究也發現了亞硫酸鹽對多種生命物質的影響。亞硫酸鹽與脫氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、維生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白質中的雙硫鍵的不可逆反應可能是亞硫酸鹽副反應的原因，另外染色體與亞硫酸鹽的交聯反應也可能是其副反應的重要原因。?

至80年代中期，亞硫酸鹽類對人體的毒副作用已被較充分地認識。為此，世界各國紛紛限制其在藥品和食品中的應用。各國藥典對注射劑中附加劑的類型和用量雖有差異，但從安全性考慮，認為附加劑的用量越少越好。如食品中亞硫酸鹽的允許日攝入量(ADI)在西方國家被限定為約0.7mgSO₂/kg體重，相當于70公斤體重的人攝入80毫克亞硫酸氫鈉。?

國家食品藥品監督管理局國家藥品標準WS1-(X-014)-2001Z-2002，對復方氨基酸注射液(18AA-II)中亞硫酸鹽含量的規定為每1000毫升產品中含30?毫克，國際上的標準也基本相同。盡管標準中亞硫酸鹽含量低于允許日攝入量，但其毒副作用并未完全消除，因此研制徹底消除亞硫酸鹽毒副作用的不含亞硫酸鹽的制劑十分必要。?

中國專利CN1189167C公開了一種復方氨基酸注射液，其特征是：該注射液中作為抗氧化劑的焦亞硫酸鹽含量為10-30mg/L。?

中國專利CN101120917A和CN101120918A公開了不含抗氧化劑的復方氨基酸注射液，其特征是在生產的全過程用氮氣保護。?

理論上只要將體系中的氧氣徹底除去，就可不加抗氧化劑亞硫酸類鹽，實際上限于技術條件只能將氧氣含量降低到非常低的水平。從其公開的工藝看還存在漏洞，能否達到目的還存在不確定因素。值得指出的是，我國目前絕大多數復方氨基酸注射液生產企業還不具備生產全過程氮氣保護的工藝條件和設備，要達到這樣的要求，需要進行脫胎換骨的徹底改造，不僅投入巨大，而且能否達到目的還存在不確定因素，可以說溶液中完全不含氧在實際生產中是不可能實現的。?