[發明專利]一種高純度D-青霉胺的制備方法

無效

• 申請號: 201210070200.5
• 申請日: 2012-03-16
• 公開（公告）號: CN102627592A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發明（設計）人: 李小兵;段書德;時偉;李晶;張文娜;谷維娜
• 申請（專利權）人: 石家莊學院
• 主分類號: C07C323/58
• 分類號: C07C323/58;C07C319/02
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 張素靜

技術領域

????本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種高純度D-青霉胺的制備方法。

背景技術

????D-青霉胺臨床用于重金屬解毒、類風濕關節炎、肝豆狀核變、胱氨酸尿及其結石、高血壓以及用作免疫抑制劑。D-青霉胺可作原料藥，也可作為中間體，進一步深加工成青霉胺衍生物。其化學名為β，β-二甲基半胱氨酸，結構式如下：

????D-青霉胺的制備，工業上一般采用青霉素降解法，屬于青霉素的半合成產品。目前沒有查詢到關于D-青霉胺制備的中國發明專利。相關論文有：許素珍（抗菌素，l982，7(5)：338-339）采用青霉素鉀鹽和水合肼反應，制得青霉胺的純度在92.7-95.5%。葛欣（當代化工，2003，32（3）：135-136）采用青霉素GK和苯肼或2，4二硝基苯肼為原料，以水為溶劑，在氮氣保護下回流，一步反應制備青霉胺，產品純度為96.2%。張倩影（上海大學學報，2002，8（5）：456-458）將青霉素G鉀鹽水溶液和苯胺，加入甲苯和冰醋酸，一步反應，僅制得了青霉胺，但沒有檢測純度。通過研究上述幾種方法并結合產業化要求的實際情況，發現其存在以下問題：胺類毒性大，易污染環境，只有苯肼、肼等無水肼類在無水有機相中與青霉素反應，直接得到溶媒不溶性的青霉胺,?但一步反應，青霉胺的純度和質量并不高，報道的青霉胺最高純度只有96.2%，作為藥品，質量有待進一步提高。另外，青霉胺分子結構中含有羧基、氨基和巰基，在水溶液中遇空氣極易發生雙分子縮合，生成雜質二硫青霉胺，在與苯肼反應時，若反應體系有水或空氣，雜質含量明顯增加，青霉胺遇金屬也會立即反應，這些都使工業生產高純度D-青霉胺有一定難度。

發明內容

本發明的目的是克服現有工藝技術路線難以獲得高純度D-青霉胺的缺陷，通過青霉素鹽水解開環、脫羧、與有機溶劑中的苯肼親核反應等三步反應，提供一種工藝操作簡單，污染少，適用于工業生產99.0%以上高純度D-青霉胺的制備方法。

本發明采取的技術方案：

一種高純度D-青霉胺的制備方法,其特征是包括如下反應和步驟:

（1）水解反應：原料青霉素鹽（Ⅰ）的水溶液，加入所述青霉素鹽（Ⅰ）摩爾比1/1的強堿水溶液水解，使四元環上的酰氨鍵斷裂開環，再加入所述青霉素鹽（Ⅰ）摩爾比1/1的強酸，轉化為游離的青霉噻唑酸（Ⅱ）；

（2）脫羧反應：步驟（1）獲得的青霉噻唑酸（Ⅱ）在有機溶劑中，65-130℃加熱回流10-30小時，脫去四元環開環形成的羧基，得到脫羧青霉噻唑酸（Ⅲ）；

（3）苯肼親核反應：將步驟（2）得到的脫羧青霉噻唑酸（Ⅲ）溶于有機溶劑，加入苯肼，摩爾比為1/1-1/1.5，氮氣保護，65-130℃加熱回流1-2小時，生成的D-青霉胺不溶析出，降至20-25℃，過濾得D-青霉胺（Ⅳ）的粗品；

（4）?結晶：所述粗品加水溶解至飽和，加入3-6倍水體積的有機溶劑，0-5℃結晶，過濾干燥，得含量大于99.0%、雜質二硫青霉胺含量0.5-0.8%的高純度D-青霉胺。

所述的原料青霉素鹽為青霉素G鉀、鈉鹽，或青霉素V鉀鹽，或青霉素發酵提取生產過程回收的粗品或母液。

步驟（1）、（2）、（3）、（4）中所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。

本發明的優點是：

采用本發明的方法制備高純度D-青霉胺，總收率在60-70%，含量可達99.0%以上。本發明公開的工藝合成D-青霉胺，具有純度高、收率高、工藝簡單等優點，適合于工業化生產。

青霉素降解正好生成青霉噻唑酸，在青霉素發酵提取工業生產過程中，不合格產品青霉素工業鹽，或者回收的粗品或母液，都可作為原料生產青霉胺，變廢為寶，生產成本低。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發明作進一步說明。

青霉素G、V工業鉀鹽或鈉鹽原料樣品，青霉素發酵提取生產過程回收的粗品或母液，可以購自華北制藥集團、石藥集團。

實施例1