[發明專利]注射用鹽酸表柔比星制劑的制備方法及制劑

有效

• 申請號: 201210069425.9
• 申請日: 2012-03-15
• 公開（公告）號: CN102614118A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 蔡麗芬;呂昭云;潘顯道;何其林
• 申請（專利權）人: 北京協和藥廠
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/704;A61P31/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京天悅專利代理事務所(普通合伙) 11311
• 代理人: 田明;王瑛

技術領域

本發明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種注射用鹽酸表柔比星制劑的制備方法及采用該制備方法制成的制劑。

背景技術

表柔比星為意大利學者Arcamone等在1975年通過半合成途徑合成的一種蒽環類抗腫瘤抗生素。抗腫瘤抗生素是由微生物產生的具有抗腫瘤活性的化學物質，主要有多肽類和蒽醌類。蒽醌類抗生素結構中含有蒽醌環與糖基，易溶于水，是酸堿兩性化合物。多柔比星與柔紅霉素是典型的蒽醌類化合物，抗瘤譜廣，但對心臟毒性較大。但多柔比星的衍生物表柔比星的心臟毒性遠低于多柔比星。

鹽酸表柔比星熱穩定性較差，通常在注射劑中都做成凍干制品。鹽酸表柔比星原料質量標準在EP7.0、BP2009、中國藥典2010年版中均有收錄，注射用鹽酸表柔比星質量標準在中國藥典2010年版中有收錄。在中國藥典2010版二部中，鹽酸表柔比星原料和制劑的有關物質和pH值的限度如表1所示。

表1

鹽酸表柔比星于1984年12月首次在意大利上市，上市劑型為凍干制劑。國內該藥品的商品名為法瑪新，規格有10mg和50mg。該藥品的處方由鹽酸表柔比星、乳糖以及羥苯甲酯組成，其中乳糖為支撐劑，羥苯甲酯為抑菌劑，并采用常規配制及凍干工藝進行注射用鹽酸表柔比星藥品的制備。研究發現，采用常規配制及凍干工藝制備得到的這種藥品，其它單個雜質含量較高，達到約0.6％-0.8％，有時超出產品質量標準中對單個雜質限度的要求。該制劑存在有關物質含量高、質量不穩定及安全性差的缺點。

發明內容

針對現有技術中存在的缺陷，本發明的一個目的是提供上述注射用鹽酸表柔比星制劑的制備方法，該方法工藝簡單，易于操作。

本發明的另一個目的是提供一種有關物質含量低、質量穩定且安全性高的注射用鹽酸表柔比星制劑。

為達到以上目的，本發明采用的技術方案是：注射用鹽酸表柔比星制劑的制備方法，包括配制鹽酸表柔比星水溶液、除菌過濾、灌裝以及凍干步驟，且在配制鹽酸表柔比星水溶液時，采用酸性pH調節劑調節鹽酸表柔比星水溶液的pH值為3.2～4.5，并在40℃～80℃下加熱保溫30分鐘～120分鐘。

進一步，所述酸性pH調節劑為揮發性酸。

再進一步，所述揮發性酸為鹽酸、醋酸、亞硫酸、硝酸或氫氟酸。所述揮發性酸優選為鹽酸或醋酸。

進一步，所述揮發性酸的濃度為0.01～12mol/L。

進一步，在配制鹽酸表柔比星水溶液時，加熱溫度為50～70℃，保溫時間為50～100分鐘。

本發明還提供采用上述注射用鹽酸表柔比星制劑的制備方法所制成的注射用鹽酸表柔比星制劑。

進一步，制劑中含有占制劑總重量40～90％的支撐劑、占制劑總重量0.09～0.05％的抑菌劑、占制劑總重量的0～0.1％的抗氧劑和占制劑總重量0～0.1％的金屬離子鰲合劑。

再進一步，所述支撐劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐和氯化鈉中的一種或多種。

進一步，所述抑菌劑為羥苯甲酯，所述抗氧劑為生育酚、維生素C或二者的混合物，所述金屬離子鰲合劑為依地酸二鈉、依地酸鈣二鈉或二者的混合物。

本發明在注射用鹽酸表柔比星制劑的配制階段采用酸性pH調節劑調節鹽酸表柔比星溶液的pH值為3.2-4.5，并在40-80℃加熱保溫30-120分鐘，通過采用這種特殊的配制工藝，有效抑制了產品配制及凍干過程中二聚體雜質的生成。相對于采用常規配制及凍干工藝制備得到的同類藥品，采用本發明的配制及凍干工藝制得的鹽酸表柔比星產品中，二聚體雜質含量大多小于0.2％，總雜質含量大多不超過1％，產品質量大大優于藥典規定的單個雜質含量不超過0.8％、總雜質含量不超過2.5％的規定，顯著提高了產品質量及安全性，并且配制工藝簡單，易于操作，得到的產品外觀良好。

附圖說明

圖1是本發明實施例1制備樣品有關物質的HPLC圖；

圖2是本發明實施例2制備樣品有關物質的HPLC圖；

圖3是本發明實施例3制備樣品有關物質的HPLC圖；

圖4是本發明實施例4制備樣品有關物質的HPLC圖；

圖5是本發明實施例5制備樣品有關物質的HPLC圖；

圖6是本發明實施例6制備樣品有關物質的HPLC圖；

圖7是本發明實施例7制備樣品有關物質的HPLC圖；

圖8是本發明對比例制備樣品有關物質的HPLC圖。

具體實施方式

下面結合附圖和具體實施方式對本發明作進一步描述。