[發明專利]糖皮質激素的熱力滅菌法

有效

• 申請號: 201210068425.7
• 申請日: 2005-05-17
• 公開（公告）號: CN102600491A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: A·阿施勒;P·蘭姆;D·麥克唐納;J·米勒;M·J·奧利弗;M·泊拉德
• 申請（專利權）人: 諾頓·希爾思凱爾有限公司
• 主分類號: A61L2/07
• 分類號: A61L2/07;A61K9/10;A61K31/573;A61K31/58;A61P29/00;A61P37/08
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 焦麗雅

本申請是申請日為2005年5月17日，申請號為200580015989.2，發明題目為“糖皮質激素的熱力滅菌法”的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種不穩定的糖皮質激素混懸液的熱力滅菌方法，無菌的藥物組合物，以及使用它治療過敏性和/或炎性疾病的方法。

背景技術

無菌藥物產品在醫學和經濟上具有很多益處。醫學上顯然需要無菌藥物制劑，這是由于非無菌制劑的使用將使患者承受不必要的繼發性感染的風險，這類感染是由污染的至少對這種藥物制劑具有抗性的微生物引起的。此外，即使污染物無害，但其生長物仍會導致活性藥物本身的損失，并可能伴隨產生有毒的副產品。經濟上，受污染藥品的保存期將縮短，這需要增加生產成本以更頻繁地取代受污染的產品。

需要一種制備供患者使用的無菌產品的方法。然而，與許多滅菌方法相關的問題是這些方法經常導致藥品性質的不利變化。藥物性質的這些變化可包括活性的損失、所獲產品的降解增加，或者已滅菌化合物可能的化學或物理性質變化。當糖皮質激素滅菌時這些問題尤為顯著。

物質的滅菌取決于輸入足夠的能量，這些能量能致死任何潛在的微生物污染。包括加熱、輻射和化學試劑的許多方法已被建議用于糖皮質激素滅菌。然而迄今為止，這些方法常常會導致過度的降解產物或者被滅菌的糖皮質激素的活性喪失。此外，對用于計量吸入器的糖皮質激素混懸液制劑而言，通常使用的滅菌方法經常導致藥物粒徑難以接受的改變。

多數情況下，化學滅菌法是通過接觸毒性化合物，例如環氧乙烷。然而，現已發現當其用于糖皮質激素滅菌時，藥物制劑中將存在殘余量的環氧乙烷。環氧乙烷是有毒的，其殘留水平通常超過了多數管理機構制定的藥學上可接受的限度。

輻射滅菌法是已知的，并且它被推薦用于糖皮質激素(參見I11um和Moeller，Arch.Pharm.Chemi.Sci.，Ed.2，1974，第167-174頁)。然而當輻射滅菌法用于微?；奶瞧べ|激素滅菌時，已報道會出現顯著的降解。

據稱，Breath?Limited的WO?02/41925公開了一種快速的組合物滅菌方法，其類似于巴斯德滅菌法。該方法包括以下必需步驟：將需要滅菌的組合物抽吸穿過不銹鋼管，迅速提高組合物的溫度至130-145℃約2-20秒鐘，隨后在數秒的時間內將其迅速冷卻至室溫。

O′Neil的美國專利第3,962,430公開了一種制備藥物的無菌等滲溶液的方法。該方法包括將藥物加入飽和的100℃的氯化鈉水溶液中。然后將藥物/飽和氯化鈉溶液加熱至100-130℃。該方法據報導是基于如下原理：氯化鈉離子阻礙游離水，從而避免了水解降解。然而該方法不適合用于吸入劑的糖皮質激素微粒的混懸液，這是由于該方法引起粒徑的不利變化。此外，該方法會導致藥物顆粒之間形成橋連，從而產生大的凝聚物，給藥時這些凝聚物不會解散。

Bernini等的美國專利第6,464,958公開了多數藥物混懸液制劑的熱力滅菌法會引起藥物性質的不利變化，這些變化包括例如藥物顆粒的聚集。一些不利變化是能夠被校正的。例如熱力滅菌期間形成的聚集物能夠進行再處理，從而將凝聚物分解成適合于鼻內給藥的粒徑較小的顆粒。然而，一些不利變化是不能校正的，二丙酸倍氯米松的情況正是如此。例如Bernini報道了倍氯米松混懸液通過一種濕蒸汽方法滅菌，該方法類似于上文中美國專利第3,962,430中報道的方法，滅菌后該混懸液的活性成分含量出現了顯著的降低(約8-9％)，同時伴隨有降解產物的增加(約10-11％)。

Karlsson等在美國專利第6,392,036中公開了一種粉末狀糖皮質激素的干燥熱力滅菌法，這種粉末狀糖皮質激素隨后將用于藥物制劑。

需要一種能夠用于混懸液形式的糖皮質激素藥物組合物的滅菌方法。該滅菌方法應當使藥物粒徑不發生藥學上不可接受的變化，同時使降解產物生成和藥物活性損失最小化。理想地，對無菌藥物產品而言，產品生產的最后階段應當是滅菌操作，從而使生產期間的潛在污染最小化。

發明概述

本發明提供了一種糖皮質激素的滅菌方法，包括加熱糖皮質激素含水混懸液的步驟，其中糖皮質激素的水溶性足夠低并且是足量的，以使至少50％的糖皮質激素在加熱期間是混懸液形式的。

本發明的一個方面是公開了一種用于滅菌不穩定的糖皮質激素的方法，包含如下步驟：使不穩定糖皮質激素的混懸液暴露于濕熱下一段滅菌有效時間。