[發明專利]天然普魯蘭多糖納米藥物載體及其制備方法

有效

• 申請號: 201210066184.2
• 申請日: 2012-03-14
• 公開（公告）號: CN102603912A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 樊渝江;李樺楠;邊少荃;張興棟
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C08B37/00
• 分類號: C08B37/00;A61K47/36
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司 51202
• 代理人: 黃幼陵;馬新民

技術領域

本發明屬于藥物載體領域，特別涉及天然普魯蘭多糖納米藥物載體及其制備方法。

背景技術

藥物載體是一種藥物傳送系統，智能型納米藥物載體有利于實現靶向給藥，征服癌癥等疑難病癥。腫瘤組織由于其組織的特點，可使納米粒子藥物傳送系統經EPR現象被動集中于腫瘤部位，以內吞的形式攝入胞內。在胞內的初級溶酶體及次級溶酶體內，由于其內部pH值低于人體血液循環系統的pH值，這種pH的變化使納米粒子藥物傳送系統所載藥物與其在酸性條件下分離，從而實現腫瘤的環境敏感型被動靶向治療。因此，納米粒子藥物載體的研究一直倍受關注。

Ludianxiang等人公開了一種具有pH敏感性的納米藥物載體[見“Journal?of?BiomedicalMaterials?Research(part?B)”，89(B)卷第一期177-183頁，(2009年)]，所述納米藥物載體由羧甲基化的普魯蘭多糖和水合肼縮合反應而成，雖然具有良好的生物相容性，且對心臟毒性小，但由于羧甲基化普魯蘭多糖的羧基與水合肼的氨基的縮合反應度僅為10％左右，因而載藥量偏低(只有3％-4％)。

Rong?Liu等人研究了一種具有pH敏感性的聚乙二醇-聚(L-組氨酸)-聚(L-丙交酯)三嵌段共聚物納米藥物傳遞系統[見“Journal?of?Controlled?Release”，152卷49-56頁，(2011年)]，聚(L-組氨酸)具有pH響應性，所形成的膠束最大載藥量達到了14.7％。但載藥納米粒徑在pH＝7.4時達到803.6nm，pH＝5.0時達到1140nm，粒徑過大，進入體內很難通過EPR效應進入腫瘤部位。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種新型的天然普魯蘭多糖納米藥物載體及制備方法，所述納米藥物載體不僅能提高載藥量，而且能對肝臟靶向性給藥。

本發明所述天然普魯蘭多糖納米藥物載體，由羧甲基化普魯蘭多糖與肼縮合反應而成，結構式如下：

上述結構式中，R為NH-NH₂

n≥1；

所述羧甲基化普魯蘭多糖的羧基與肼的氨基的縮合反應度為60～90％。

從上述結構式可以看出，本發明所述天然普魯蘭多糖納米藥物載體以天然普魯蘭多糖作為主鏈(親水鏈)，在主鏈上連接肼，通過肼作為連接臂連接阿霉素等抗腫瘤藥物，在水中自組裝形成納米粒子，其粒徑為60nm～200nm。肼與阿霉素等抗腫瘤藥物形成的腙鍵具有pH敏感性，在酸性(pH＝1～6)環境中腙鍵將斷裂，釋放出藥物。

本發明所述天然普魯蘭多糖納米藥物載體的載藥操作(以載阿霉素為例)：

將所述普魯蘭糖納米藥物載體用去離子水配制成濃度為0.1～0.5g/ml的溶液，然后加入鹽酸阿霉素，所述鹽酸阿霉素的加入量以混合液中普魯蘭糖藥物載體與鹽酸阿霉素的質量比達到1∶0.1～0.8為限；在攪拌下于常壓、室溫避光反應至少12小時，反應時間屆滿后，在乙醇中沉淀，離心收集沉淀，反復用乙醇震蕩沖洗以除去未反應的鹽酸阿霉素，將離心所得沉淀真空抽干，即得到載有阿霉素的納米藥物載體。

本發明所述天然普魯蘭多糖納米藥物載體的制備方法，工藝步驟如下：

(1)將異丙醇加入天然普魯蘭多糖水溶液中，再加入氫氧化鈉水溶液，在常壓、50～80℃下攪拌，直至形成透明溶液；所述天然普魯蘭多糖水溶液的濃度為0.1～0.5g/ml，所述異丙醇與天然普魯蘭多糖水溶液體積比為1∶10～7/3；所述氫氧化鈉水溶液的濃度為0.1～0.5g/ml，氫氧化鈉水溶液的量以混合溶液中天然普魯蘭多糖的葡萄糖單元與氫氧化鈉的摩爾比＝1∶1～1.5為限；

(2)將氯乙酸鈉水溶液和異丙醇同時加入到步驟(1)所制備的混合溶液中，在攪拌下于常壓、50～80℃反應2～5小時；所述氯乙酸鈉水溶液的濃度為0.5～1.0g/ml，所述氯乙酸鈉水溶液的量以混合溶液中天然普魯蘭多糖的葡萄糖單元與氯乙酸鈉的摩爾比＝1∶0.5～0.75為限，所述異丙醇與氯乙酸鈉水溶液的體積比為1∶10～7/3；

(3)在步驟(2)所得到的反應液中同時加入氯乙酸鈉水溶液和異丙醇，在攪拌下于常壓、50～80℃反應2～5小時，所述氯乙酸鈉水溶液的濃度和加入量與步驟(2)相同，所述異丙醇的加入量與步驟(2)相同；

(4)將步驟(3)形成的含反應產物的混合液用鹽酸調pH值至2～5，然后用去離子水透析除去小分子雜質，冷凍干燥，即得到羧甲基化普魯蘭多糖；