[發(fā)明專利]一種賴諾普利中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210065089.0
• 申請日: 2012-03-14
• 公開（公告）號: CN102617704A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳健龍;姚峰
• 申請（專利權(quán)）人: 江西迪瑞合成化工有限公司
• 主分類號: C07K5/068
• 分類號: C07K5/068;C07K1/107;C07C233/47;C07C231/12
• 代理公司: 長沙星耀專利事務(wù)所 43205
• 代理人: 寧星耀;許伯嚴(yán)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種賴諾普利中間體的制備方法，尤其是涉及一種N^e-保護(hù)基-N^a-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-賴氨酸-L-脯氨酸化合物的制備方法。

背景技術(shù)

N^e-保護(hù)基-N^a-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-賴氨酸-L-脯氨酸（N^e-三氟乙酰基-N^a-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-賴氨酸-L-脯氨酸Ia，N^e-叔丁氧羰基-N^a-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-賴氨酸-L-脯氨酸Ib，）是合成新型血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥賴諾普利（lisinopril）的重要中間體。現(xiàn)有技術(shù)中，分別以b-苯甲酰丙烯酸乙酯和a-氧代苯丁酸乙酯為起始原料來合成，以a-氧代苯丁酸乙酯為原料的合成路線如下：

路線1中，a-氧代苯丁酸乙酯3與N-保護(hù)基-L-賴氨酸-L-脯氨酸IV還原胺化，制得中間體Ⅰ(J.?Org.?Chem.,?1988,?53,?837-844)，然后水解得到賴諾普利；路線2中，a-氧代苯丁酸乙酯與N-三氟乙酰-L-賴氨酸Ⅴ還原胺化，制得中間體Ⅱ，再與脯氨酸縮合得到中間體Ⅰ，然后水解制得賴諾普利。路線1,?2中的還原胺化試劑為氰基硼氫化鈉（NaBH₃CN），所得還原副產(chǎn)物?HCN和?NaCN均有劇毒，廢液和廢渣必須嚴(yán)格處理后才能排放，環(huán)保處理成本高，而且產(chǎn)物中S異構(gòu)體含量不高，S︰R異構(gòu)體約為1︰1。路線1、2中的還原胺化反應(yīng)也有使用雷尼鎳（Raney?Ni）或者鈀碳（Pd/C）催化加氫的報道(參見J.Org.Chem.,1988,53,837-844,?以及CN1140708A)，催化加氫的方法雖然環(huán)保，但是加氫需要加壓，設(shè)備安全防護(hù)成本高，催化劑后處理過程中，易自燃，而且產(chǎn)物收率不高（≤50%）。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種收率高，對環(huán)境無污染，對設(shè)備性能要求較低的賴諾普利中間體的制備方法。

本發(fā)明解決所述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：一種賴諾普利中間體的制備方法，包括以下步驟：

（1）將N-保護(hù)基-L-賴氨酸或N-保護(hù)基-L-賴氨酸-L-脯氨酸、三乙酰氧基硼氫化鈉〔NaBH(OAc)₃〕、冰醋酸和反應(yīng)溶劑混合，攪拌均勻；（2）冷卻到0-10℃，然后滴加a-氧代苯丁酸乙酯和反應(yīng)溶劑的混合液，在0-10℃下繼續(xù)反應(yīng)0.5-1h；（3）再在室溫下反應(yīng)2-6h；（4）反應(yīng)畢，加入水，用萃取溶劑從所得溶液中萃取出賴諾普利中間體，然后重結(jié)晶，過濾，干燥，即得；

步驟（1）中，所述反應(yīng)溶劑的用量沒有嚴(yán)格限制；可為V_溶劑∶M_NaBH(OA)3=5-20，

步驟（2）中，所述反應(yīng)溶劑的用量也沒有嚴(yán)格限制，可為V_{a-氧代苯丁酸乙酯}∶V_{反應(yīng)溶劑}=0.5-10；

或者采用以下步驟：

（1）將N-保護(hù)基-L-賴氨酸或N-保護(hù)基-L-賴氨酸-L-脯氨酸、a-氧代苯丁酸乙酯、冰醋酸和反應(yīng)溶劑混合，攪拌均勻；（2）冷卻至0-10^oC，然后滴加三乙酰氧基硼氫化鈉〔NaBH(OAc)₃〕與反應(yīng)溶劑的混合液，在0-10^oC下繼續(xù)反應(yīng)0.5-1h；（3）再在室溫下反應(yīng)2-6h；（4）反應(yīng)畢，加入水；用萃取溶劑從所得溶液中萃取出賴諾普利中間體，然后重結(jié)晶，過濾，干燥，即得。

步驟（1）中，所述反應(yīng)溶劑的用量沒有嚴(yán)格限制；可為V_溶劑∶M_NaBH(OA)3=5-20。

步驟（2）中，所述反應(yīng)溶劑的用量也沒有嚴(yán)格限制，可為V_{a-氧代苯丁酸乙酯}∶V_{反應(yīng)溶劑}=0.5-10。

所述保護(hù)基為三氟乙酰基或叔丁氧羰基；

所述反應(yīng)溶劑可為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或四氫呋喃；

所述萃取溶劑可為1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙酸乙酯；

所述N-保護(hù)基-L-賴氨酸或N-保護(hù)基-L-賴氨酸-L-脯氨酸與a-氧代苯丁酸乙酯與三乙酰氧基硼氫化鈉和冰醋酸的摩爾比為0.75-1.1︰1︰0.75-1.5︰0.4-1.0；