[發明專利]一種促代謝型谷氨酸受體增強劑類似物及其制備方法

有效

• 申請號: 201210063585.2
• 申請日: 2012-03-12
• 公開（公告）號: CN102617444A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 韓超;沈陽;徐方曦;呂萍;王彥廣
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D209/46
• 分類號: C07D209/46
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高

技術領域

本發明涉及一種促代謝型谷氨酸受體增強劑類似物及其制備方法

背景技術

以一氧化碳為原料在鈀(Pd)催化的條件下進行原料的羰基化反應已被證明是一種廉價高效可循環的合成雜環類化合物的方法，被廣泛應用于藥物分子的合成及制備。[R.F.Heck，Palladium?Reactions?in?Organic?Syntheses，Academic?Press，London，1985，pp?341-400；H.M.Colquhoun，H.M.Tompson?and?M.V.Twigg，Carbonylation：Direct?Synthesis?of?Carbonyl?Compounds，Plenum?Press；New?York，1991；M.Iwasaki，Y.Ishii?and?M.Hidai，J.Synth.Org.Chem.，Japan，49，909(1991)；C.Thebtaranonth?and?Y.Thebtaranonth，Cyclization?Reaction，CRC?Press，London，1994，pp255-330]韓國的Sang?Chul?Shim小組先后報道了在加壓條件下(3-13atm)以一氧化碳為羰基官能團來源合成異吲哚酮衍生物。[C.S.Cho，J.W.Lee，D.Y.Lee，S.C.Shim?and?T.J.Kim，Chem.Commun.，1996，2115-2116；C.S.Cho，L.H.Jiang，D.Y.Lee，S.C.Shim，H.S.Lee，S.D.Cho，j.Heterocyclic?Chem，34，1371(1997)]。

以異吲哚酮為母核的多種化合物已被報道具有良好的生物活性，但不同位置、不同原子取代的化合物顯示出不同的藥物藥理活性。據PCT/US2008/059858WO?2008/130853專利中報道異吲哚酮3號位被含氮的基團取代后的一系列化合物是良好的谷氨酸受體的增強劑，專利中所報道的藥理實驗已經證明該藥物適用于多種與谷氨酸受體調節相關的癥狀，作用機理以調節MGluR的功能達到對與谷氨酸代謝有關的神經與精神紊亂病癥的治療效果。

發明內容

本發明的目的是克服現有的制備方法步驟繁瑣、條件苛刻、原料不易得、分離純化復雜、產品產率低這些不足，提供一種簡易快捷、溫和高效、原料易得、易操作、易純化的谷氨酸受體增強劑類似物及其制備方法。

促代謝型谷氨酸受體增強劑類似物分子結構通式為：

其中R₁為氫、芳基、C₁～C₄的烴基、C₁～C₄的烴氧基、C₁～C₄的全氟烷基或硝基取代的芳基、烴基或酰基；R₂、R₃、R₄、R₅為氫、芳基、氫、鹵素、C₁～C₄的烴基、C₁～C₄的烴氧基、C₁～C₄的全氟烷基或硝基取代的芳基、烴基、酰基、全氟的烴基、硝基、氟或氯，芳基為苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或吲哚基。

促代謝型谷氨酸受體增強劑類似物的制備方法是：在充滿CO的Schlenk燒瓶中，將取代或無取代的鄰溴苯甲醛與肼以及取代的肼及其鹽酸鹽在有機溶劑中按摩爾比為1∶1～2∶1混合，加入摩爾比0.5％～5％的Pd(OAc)₂和磷配體混合攪拌后，再加入2.0～5.0當量的堿，在1atm的一氧化碳條件下，100～120℃反應4～24小時，停止反應冷卻后加入乙酸乙酯和飽和食鹽水分液萃取，再用無水硫酸鈉干燥有機相，過濾后將濾液濃縮，柱層析得到促代謝型谷氨酸受體增強劑類似物。

所述的有機溶劑為：四氫呋喃、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。所述的堿為：三乙胺、吡啶、DBU、二異丙胺、碳酸鉀、碳酸銫中的一種或多種。所述的取代或無取代的鄰溴苯甲醛為：鄰溴苯甲醛，苯環上有取代的鄰溴苯甲醛，取代基為烷基、芳基或酰基。所述的肼以及取代的肼及其鹽酸鹽為：肼、苯肼、苯環上有取代基的肼及其鹽酸鹽，取代基為烷基、芳基或酰基，烷基取代的肼及其鹽酸鹽，酰基取代的肼。