[發(fā)明專利]一種阿戈美拉汀的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210062409.7
• 申請(qǐng)日: 2012-03-12
• 公開（公告）號(hào): CN102617386A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳鵬程;唐虹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇富澤藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C233/18
• 分類號(hào): C07C233/18;C07C231/02
• 代理公司: 南京正聯(lián)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗抑郁藥物的制備方法，具體地說，涉及一種阿戈美拉汀的制備方法。

背景技術(shù)

據(jù)統(tǒng)計(jì)資料顯示：全球每年用于抑郁癥醫(yī)療上的費(fèi)用總計(jì)約為600億美元。美國(guó)每年大約有1100萬人患臨床抑郁癥，每年因此而造成的支出達(dá)到437億美元，且大約15％的抑郁癥患者最終會(huì)以自殺了結(jié)一生。世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《2001年世界衛(wèi)生報(bào)告》強(qiáng)調(diào)，抑郁癥目前已成為世界第四大疾病，到2020年可能會(huì)成為僅次于心臟病的第二大疾病。

目前中國(guó)的抑郁癥的患病率約為3％～5％，抑郁癥患者約有3600萬人，與高發(fā)病率形成鮮明反差的是，目前全國(guó)地市級(jí)以上醫(yī)院對(duì)抑郁癥的識(shí)別率不到20％。而在現(xiàn)有抑郁癥患者中，只有不到10％的人接受了相關(guān)藥物治療。抑郁癥作為高速發(fā)展的現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)的“副產(chǎn)品”，越來越廣泛地影響著人們的生活。

抗抑郁藥自從20世紀(jì)50年代問世以來，發(fā)展很快，特別是近十幾年來許多新型抗抑郁藥層出不窮，抗抑郁藥可分為7類：5-羥色胺再攝取抑制藥（SSRI）、單胺氧化酶抑制藥MAGI、苯基哌啶衍生物、5-羥色胺-去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑藥(SNRI)、氨基酮類抗抑郁藥、三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）和四環(huán)哌嗪氮雜卓類藥，由于以上化學(xué)合成藥物在長(zhǎng)期服用后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用，許多患者被迫停止治療。?褪黑素類似物阿戈美拉汀agomelatine由Servier公司開發(fā)研制，于2009年5月在歐洲獲批上市,它既是首個(gè)褪黑素受體激動(dòng)劑，也是5-羥色胺2C(S-HTx)受體拮抗劑。阿戈美拉汀的作用機(jī)制與上述藥物均不相同，臨床研究表明該藥有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律及調(diào)節(jié)生物鐘作用，同時(shí)其不良反應(yīng)少，對(duì)性功能無不良影響，也未見撤藥反應(yīng)。

?????目前臨床上常用的抗抑郁藥物有單胺氧化酶抑制劑、5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）等，其中SSRIs占臨床使用的70％以上。然而SSRIs藥物具有特異性副作用，尤其影響性功能，且有證據(jù)表明SSRIs對(duì)輕至中度抑郁癥有效，而對(duì)極重度抑郁癥的療效欠佳。

????阿戈美拉汀對(duì)所有類型的抑郁癥均有效，而且阿戈美拉汀的作用機(jī)制與上述藥物均不相同，并且在有效性和安全性上有著顯著的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。目前，國(guó)內(nèi)的阿戈美拉汀制劑全靠進(jìn)口，市售價(jià)格比較高，遠(yuǎn)不能滿足患者的需要，急需開發(fā)阿戈美拉汀以滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，但是尚未有適合阿戈美拉汀原料藥的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)方法。

????目前，現(xiàn)有的阿戈美拉汀原料藥的制備工藝主要包括以下幾種：

????一、歐洲專利EP0447285公開的制備方法，工藝路線如下式所示：

????該方法以7-甲氧基-1-四氫萘酮（9）為原料，與溴代乙酸乙酯及Zn發(fā)生Reformatsky反應(yīng)，然后再用P₂O₅進(jìn)行脫水得7-甲氧基-3，4-二氫-1-（2H）-萘撐基乙酸乙酯（10），215℃下，對(duì)化合物（10）進(jìn)行硫化脫氫得萘的衍生物2-（7-甲氧基-1-萘基）乙酸乙酯（7），進(jìn)一步皂化得2-（7-甲氧基-1-萘基）乙酸（6），（6）與SOCl₂?反應(yīng)得酰氯后，與氨水反應(yīng)得酰胺（5），再用三氟乙酸酐進(jìn)行脫水得對(duì)應(yīng)的腈（4），Raney-Ni/H2進(jìn)行還原得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，最后與乙酰氯在吡啶存在下生成終產(chǎn)物阿戈美拉汀（1）。

????該方法具有以下不足之處：1）第一步Reformatsky反應(yīng)的再現(xiàn)性問題。2）?第二步芳構(gòu)化的后續(xù)步驟常常是不完全的，并且造化后難以得到純化的產(chǎn)品。3）?整體反應(yīng)步驟過多，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。?

????二、中國(guó)專利200910046935.2公開的制備方法，工藝路線如下式所示：

????以7-甲氧基-1-四氫萘酮（9）與腈乙酸反應(yīng)得（7-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基）乙腈（8），以2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌（DDQ）為脫氫劑，室溫下二氯甲烷中反應(yīng)得化合物（4），然后向氫還原反應(yīng)中加入乙酸酐進(jìn)行一鍋反應(yīng)可直接得到終產(chǎn)物（1）。反應(yīng)過程如下式所示：

該方法雖然整體步驟少，?關(guān)鍵是采用DDQ氧化脫氫，效果較高但該工藝的所用如DDQ、氰基乙酸等試劑價(jià)格較高，因此工藝成本高。而且反應(yīng)條件要求比較高，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。