[發(fā)明專利]20(S) 和20(R)-達瑪烷-3β,12β,20,25-四醇衍生物及其制備方法和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210061033.8
• 申請日: 2012-03-09
• 公開（公告）號: CN102558270A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙余慶;王朋;孫寶山
• 申請（專利權(quán)）人: 遼寧新中現(xiàn)代醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;C07K5/00;C07K7/00;C07K14/00;A61K31/575;A61K31/58;A61K38/04;A61K38/16;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供具有抗腫瘤活性的20(S)和20(R)-達瑪烷-3β,12β,20,25-四醇衍生物及其制備方法和應(yīng)用，還涉及該化合物及以該化合物作為活性成分的組合物在抗腫瘤方面的用途。

背景技術(shù)：

20(R)-達瑪烷-3?,12?,20,25-四醇[20(R)-?25-OH-PPD]具有較強的抗癌活性，能抑制人腫瘤細胞（人乳腺癌、人小細胞肺癌、人胃癌、人結(jié)腸癌、人神經(jīng)膠質(zhì)癌、人黑色素瘤、人宮頸癌、人肝癌、早幼粒白血病、肉瘤S-180、肝癌腹水型、小鼠宮頸癌-14及艾氏腹水癌等）生長與增殖，誘導(dǎo)腫瘤細胞分化、凋亡，抑制腫瘤新生血管生成、抑制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移、增強機體免疫力和降低化療藥物毒副作用等抗腫瘤活性。比目前在國內(nèi)廣泛用于抗癌藥物的人參皂苷衍生物Rg₃對腫瘤的生長抑制活性高5-15倍。25-OH-PPD還能以劑量依存的方式誘導(dǎo)肺癌細胞系H838（p53野生型）和H358（p53缺失型）的凋亡和抑制細胞增殖，并能使細胞周期阻滯在G1期，不同濃度的該化合物均顯示出比其他人參皂苷更強的活性。此外，25-OH-PPD（在50μM和100μM時）有效降低前列腺癌細胞系LNCaP（p53野生型）和PC3（p53缺失型）的存活率，但不影響成纖維細胞；該化合物還能誘導(dǎo)這兩種細胞的凋亡，抑制細胞的增殖，并使細胞周期阻滯在G1期。在25-OH-PPD處理過的LNCaP和PC3細胞中，抑癌基因p21、p27和Bax的表達提高，而原癌基因MDM2、Bcl2、E2F1、cdk2、CDK4和Cyclin?D1的表達均降低。25-OH-PPD具有較強的抗癌生物活性，但是存在水溶性差、生物利用度低等不足，嚴重影響了臨床上的應(yīng)用。氨基酸、肽類化合物、基因堿基等對細胞及核酸具有良好的親和性，將其引入到藥物分子中，有利于藥物到達細胞組織內(nèi)而有效地發(fā)揮作用。本專利通過對其結(jié)構(gòu)進行修飾，以克服上述缺點，發(fā)現(xiàn)高效、低毒的新化合物實體。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明提供具有抗腫瘤活性的20(S)和20(R)-達瑪烷-3β,12β,20,25-四醇衍生物及其制備方法。

本發(fā)明提供的通式（I）的20(S)和20(R)-達瑪烷-3β,12β,20,25-四醇衍生物及其鹽：

20(S)和20(R)-達瑪烷-3β,12β,20,25-四醇衍生物及其鹽的通式（I）

其中，R1、R2可為單取代、雙取代，或同時取代；R1、R2可為酰化取代的氨基酸、氨基保護的氨基酸、寡肽、多肽，或是組成DNA、RNA的堿基對及其衍生物等。

本發(fā)明提供的通式（I）的20(S)和20(R)-達瑪烷-3β,12β,20,25-四醇衍生物及其鹽，其中：所述的鹽為鉀鹽、鈉鹽、銨鹽、鎂鹽、鈣鹽或鹽酸鹽。

本發(fā)明提供的20(S)?和20(R)-達瑪烷-3β,12β,20,25-四醇衍生物及其鹽中：

所述的氨基酸是20種蛋白質(zhì)氨基酸，包括；丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等；

所述的堿基對包括腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶及其衍生物等；

所述的氨基酸的構(gòu)型為D型和L型；

所述寡肽是2～20個氨基酸殘基通過肽鍵連接形成的肽；

所述多肽由20個以上的氨基酸殘基組成的肽。

所述的保護基是叔丁氧羰基（Boc-）、芐氧羰基（CBz-）、芴甲氧羰基（Fmoc-）等。

其中R1、R2可單取代、也可雙取代。

本發(fā)明的式（I）化合物可按如下方法制備：

20(S)和20(R)-達瑪烷-3β,12β,20,25-四醇衍生物是相應(yīng)的氨基酸、寡肽和多肽在催化作用下與20(S)和20(R)-達瑪烷-3β,12β,20,25-四醇進行酰化反應(yīng)、脫保護反應(yīng)而制得。反應(yīng)的溶劑可以是四氫呋喃、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、二甲基亞砜等，反應(yīng)溫度可以是0-150℃，可用的脫水劑可為二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC）等，可用的催化劑可為4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羥基苯并三唑(HOBT)、三乙胺等，可用脫保護方法有三氟乙酸（TFA）、硅膠催化、溶液法等。

合成路線I：

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