[發(fā)明專利]全-6-(3’S-四氫異喹啉-3’-甲酰氨基)-6-脫氧-β-環(huán)糊精的制備及應用有效

申請?zhí)枺?/td>	201210058813.7	申請日：	2012-03-08
公開（公告）號：	CN103304687A	公開（公告）日：	2013-09-18
發(fā)明（設計）人：	李莉;趙明;張海峰	申請（專利權）人：	首都醫(yī)科大學
主分類號：	C08B37/16	分類號：	C08B37/16;A61K47/48;A61P7/02;A61K31/472
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摘要：
搜索關鍵詞：	四氫異喹啉氨基脫氧環(huán)糊精制備應用
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【說明書】：

技術領域

本發(fā)明涉及一種人工合成的化合物及其制備方法和應用，特別是涉及一種對β-環(huán)糊精進行修飾而得到的化合物，本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法以及該化合物在制備作為抗血栓劑中的應用。

背景技術

近年來，我國人口老齡化程度日益加劇，血栓性疾病發(fā)生率不斷上升。盡管抗血栓藥物包括抗血小板類藥物、抗凝血藥物和溶血栓藥三大類藥物在開發(fā)應用和臨床治療方面都取得了很大進展，但是發(fā)展更安全有效、高生物利用度的自主品牌的新型抗血栓候選藥物仍是當前新藥研發(fā)的熱點之一。四氫異喹啉類生物堿有著細胞毒活性、抗菌活性、抗瘧疾、磷酸酶PTP1B抑制性能、增強氯化物轉移、抗血小板聚集等廣泛的生物學性能。其中一類四氫異喹啉生物堿類化合物可以通過靶向阻斷β-腎上腺素/α₂腎上腺素和凝血噁烷A₂/前列腺素H₂受體體系表現(xiàn)出抗血小板聚集活性。

環(huán)糊精是D-型吡喃葡萄糖以1，4-苷鍵首尾相連的環(huán)狀分子，具有疏水的內腔和親水的外壁。其親水外壁的羥基可以被選擇性修飾。通過共價鍵的方法將藥物分子偶聯(lián)到環(huán)糊精的邊臂上，可以延緩藥物在體內的釋放。天然環(huán)糊精的主面和側面羥基可以被各種基團選擇修飾生成功能性環(huán)糊精衍生物。將七個四氫異喹啉羧酸通過共價鍵偶聯(lián)到環(huán)糊精主面邊臂上形成七取代環(huán)糊精一直是藥物合成化學追求而沒有實現(xiàn)的目標化之一。本發(fā)明采取獨特的技術制備得到七個四氫異喹啉羧酸通過共價鍵偶聯(lián)到環(huán)糊精主面邊臂上形成七取代環(huán)糊精，使得不僅能夠構建具有囊狀結構的藥物載體，而且通過多個藥效團對同病變位點的多價作用可以增加載藥量并提高藥物在血漿中的穩(wěn)定性和藥效。

發(fā)明內容

本發(fā)明要解決的第一個技術問題是，提供一種化學名稱為全-6-(3’S-四氫異喹啉-3’-甲酰基氨基)-6-脫氧-β-環(huán)糊精的化合物，其結構式如下：

本發(fā)明所要解決的第二個技術問題是，提供全-6-(3’S-四氫異喹啉-3’-甲酰基氨基)-6-脫氧-β-環(huán)糊精的制備方法，該方法包括：

1)在濃鹽酸存在下，L-苯丙氨酸與甲醛在加熱回流下反應成為3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸(THIQA)；

2)在二氧六環(huán)存在下，步驟1所得的產(chǎn)物與二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)在室溫下反應，轉化成為N-Boc-3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；

3)在無水DMF存在下，用三苯基磷和碘單質與β-環(huán)糊精反應，使β-環(huán)糊精上七個六位上的羥基轉化成為七個碘取代的化合物；

4)在無水DMF存在下，用NaN₃將七碘取代的β-環(huán)糊精轉化成為七個疊氮基取代的β-環(huán)糊精；

5)在無水DMF存在下，用三苯基磷和濃氨水將七個疊氮基取代的β-環(huán)糊精還原成為七個氨基修飾的β-環(huán)糊精；

6)在無水DMF存在下，N-Boc-3S-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸與七個氨基修飾的β-環(huán)糊精縮合成為全-6-(2-N-Boc?3’S-四氫異喹啉-3’-甲酰基氨基)-6-脫氧-β-環(huán)糊精。

7)三氟醋酸(TFA)存在下，全-6-(2-N-Boc-3’S-四氫異喹啉-3’-甲酰基氨基)-6-脫氧-β-環(huán)糊精脫除保護基團Boc得到目標化合物全-6-(3’S-四氫異喹啉-3’-甲酰基氨基)-6-脫氧-β-環(huán)糊精。

該制備方法可以用圖1的合成路線概括。

本發(fā)明所要解決的第三個技術問題是，提供了該化合物在制備抗血小板聚集劑中的應用。