[發(fā)明專利]青藤堿4-羥基醚化和酯化衍生物、制備方法及用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201210056982.7
• 申請(qǐng)日: 2012-03-07
• 公開（公告）號(hào): CN102617470A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 湯建;張蓉;馬瑞麗;歐陽(yáng)臻;徐秀泉;李培志;聞崇煒;蘇兆亮;蔣鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D221/28
• 分類號(hào): C07D221/28;A61K31/485;A61P29/00;A61P37/02
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及青藤堿4-羥基醚化和酯化衍生物及其制備方法，本發(fā)明還公開了上述化合物在制備抗炎免疫藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome?proliferator-activated?receptor,?PPAR)是調(diào)節(jié)目標(biāo)基因表達(dá)的核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，包括PPAR-α，PPAR-γ和PPAR-δ三種亞型，能被一系列天然或人工合成的脂肪酸樣化合物激活。PPAR一旦激活，就會(huì)與DNA結(jié)合調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮生物效應(yīng)。PPAR受體激動(dòng)劑在促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，影響腫瘤生長(zhǎng)，保護(hù)心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)以及抑制炎癥因子生成等方面具有顯著的生物活性。PPAR-γ是目前研究最深入的PPAR受體亞型，在調(diào)節(jié)單核P巨噬細(xì)胞、T?細(xì)胞及NK細(xì)胞等免疫細(xì)胞的分化中有重要意義。活化的PPAR-γ可介導(dǎo)抑制單核細(xì)胞炎癥因子TNF-α，IL-1，IL-2和IL-6的生成，產(chǎn)生抗炎作用。PPAR-γ活化后可抑制IL-2基因表達(dá)從而抑制人T淋巴細(xì)胞的早期活化，提示PPAR-γ配體具有治療T?細(xì)胞介導(dǎo)的疾病的臨床潛力(徐蓓,?等.?中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,?2011,?15(3):?197-200)。

ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFAs)具有調(diào)節(jié)炎癥和免疫功能的作用。其中二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）干預(yù)NF-kB通路的激活水平，是其發(fā)揮抗炎免疫的重要機(jī)制(Novak,?T.E.,?et?al.,?Am?J?Physiol?Lung?Cell?Mol?Physiol,?2003,?284:?L84?L89;?Zhao,?Y.,?et?al.,?J?Am?Coll?Nutr,?2004,?23(1):?71-78)。另外發(fā)現(xiàn)ω-3PUFAs的抗炎免疫活性還與PPAR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)。LPS致炎的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，抗炎因子IL-4、IL-10的抑制趨勢(shì)能夠被?EPA減輕，這與PPAR-γ表達(dá)增加密切相關(guān)(Kavanagh,?T.,?Prostaglandins?Leukot?Essent?Fatty?Acids,?2004,?70?(?4)?:?391-397)。魚油可通過(guò)PPAR-α上調(diào)含有PPRE的脂酰輔酶A氧化酶的基因表達(dá)，這可刺激脂肪酸和AA的β氧化，促進(jìn)它們的代謝，從而減輕炎癥反應(yīng)(Forman?B.M.,?et?al.,?Proc?Natl?Acad?Sci?USA,?1997,?94(9):?4312-4317)。在PPAR-α缺失的小鼠模型中，EPA對(duì)LPS引起的炎癥無(wú)抑制作用(Sethi,?S.,?et?al.,?Blood,?2002,?100(4):?1340-1346)。PPAR阻斷劑使用后，會(huì)抑制EPA和DHA的抗炎作用(Li,?H.,?et?al.,?Kidney?Int,?2005,?67(3):?867-874)。ω-3PUFAs能夠作為配體激活PPAR，經(jīng)PPAR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑降低細(xì)胞的炎癥與免疫反應(yīng)。

青藤堿(sinomenine?(sino)，見結(jié)構(gòu)式1)具有顯著的抗炎免疫及鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、戒毒等多種藥理作用。臨床已有正清風(fēng)痛寧片、鹽酸青藤堿注射液等制劑用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其抗炎免疫活性可能與降低體內(nèi)NO和TNF等炎癥因子水平以及抑制樹突狀細(xì)胞核內(nèi)NF-κB通路等多因素有關(guān)(Wang,?Q.X.,?et?al.,?Int.?Immunopharmacol.?2011,?11(3):?373-376)。

。?

結(jié)構(gòu)式1

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種青藤堿4-羥基醚化和酯化衍生物和它們的制備方法及其在抗炎免疫方面的應(yīng)用。

本發(fā)明旨在：一、通過(guò)制備青藤堿及結(jié)構(gòu)類似物的4-羥基醚化，改變化合物的脂水平衡，發(fā)現(xiàn)生物半衰期較長(zhǎng)、使用劑量較小的高效低毒的青藤堿衍生物；二、通過(guò)拼合原理，制備青藤堿及結(jié)構(gòu)類似物與PPAR激動(dòng)劑類物質(zhì)，主要是脂肪酸的縮合產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)具有青藤堿和PPAR受體激動(dòng)劑雙重作用的化合物。

本發(fā)明目的之一是提供了一類青藤堿4-羥基醚化和酯化衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，

其中青藤堿4-羥基醚化衍生物結(jié)構(gòu)通式如下所示：

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