[發明專利]青藤堿4-羥基醚化和酯化衍生物、制備方法及用途

無效

• 申請號: 201210056982.7
• 申請日: 2012-03-07
• 公開（公告）號: CN102617470A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 湯建;張蓉;馬瑞麗;歐陽臻;徐秀泉;李培志;聞崇煒;蘇兆亮;蔣鵬
• 申請（專利權）人: 江蘇大學
• 主分類號: C07D221/28
• 分類號: C07D221/28;A61K31/485;A61P29/00;A61P37/02
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

1.青藤堿4-羥基醚化衍生物，其特征在于結構通式如下所示：

；

其中X代表鹵素Cl,?Br或?I，X′為Cl，Br或N₃，R₁和R₂?各是H或共同形成雙鍵，R₃和R_4?共同形成羰基或R₃是H的同時R₄是OH。

2.青藤堿4-羥基酯化衍生物，其特征在于結構通式如下所示：

；

其中X代表鹵素Cl,?Br或?I，R₁和R₂?各是H或共同形成雙鍵，R₃和R_4?共同形成羰基或R₃是H的同時R₄是OH，R₅是碳原子數為12~22的脂肪酰基。

3.根據權利要求1所述青藤堿4-羥基醚化衍生物的制備方法，其特征在于按照下述步驟進行：以青藤堿或青藤堿結構類似物為原料，與1，2-二氯乙烷或1，2-二溴乙烷通過親核取代反應制取，在0℃~40℃條件下攪拌2~5?h；其中1，2-二氯乙烷或1，2-二溴乙烷既是反應試劑又是反應體系的溶劑，與原料的固液比以質量與體積計為1:5~1:30，反應體系中加入體積比為1/5~1/15的N,?N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜以增加原料的溶解性；其中以1，2-二氯乙烷為反應試劑時需要添加原料質量0.5%-2%的碘化鉀或碘化鈉為催化劑。

4.根據權利要求2所述的青藤堿4-羥基酯化物的制備方法，其特征在于按照下述步驟進行：以青藤堿、青藤堿結構類似物或其1-鹵代物與脂肪酰氯在0℃~35℃條件下攪拌2~12?h制取；青藤堿、青藤堿結構類似物或其1-鹵代物與脂肪酰氯的摩爾比為1:1~1:3。

5.，優選1:1.1~1:1.5

根據權利要求4所述的青藤堿4-羥基酯化物的制備方法，其特征在于其中所述脂肪酰氯的制備方法，按照下述步驟進行：由脂肪酸和氯化亞砜(SOCl₂)或草酰氯((COCl)₂)制得，其中飽和脂肪酸單獨SOCl₂或SOCl₂混合二氯甲烷或氯仿的體系中回流反應制備，SOCl₂與二氯甲烷或氯仿的體積比為1:0.5~1:5，反應3~5?h，或在(COCl)₂與二氯甲烷或氯仿的混合液中于0℃~60℃下攪拌2~12?h制得；或由不飽和脂肪酸與二氯甲烷或氯仿的混合液中0℃~20℃下攪拌2-12?h制取；在采用(COCl)₂為酰化劑的體系中需要滴加0.05~0.2?mL?DMF引發反應。

6.根據權利要求3所述青藤堿4-羥基醚化衍生物的制備方法或根據權利要求4所述的青藤堿4-羥基酯化物的制備方法，其特征在于其中所述的青藤堿結構類似物為：6β-羥基青藤堿、7，8-二氫青藤堿或6β-羥基-7，8-二氫青藤堿，結構式如下：

。

7.根據權利要求3所述青藤堿4-羥基醚化衍生物的制備方法或根據權利要求4所述的青藤堿4-羥基酯化物的制備方法，其特征在于其中所述的青藤堿結構類似物的制備方法，按照下述步驟進行：青藤堿在NaBH₄/C₂H₅OH體系中回流2-4?h，還原制得6β-羥基青藤堿，青藤堿與NaBH₄的摩爾比是1:0.5~1:2，與C₂H₅OH的固液比以質量與體積計為1:15~1:30；青藤堿和6β-羥基青藤堿經5%或10%的Pd/C，H₂?體系還原制備7，8-二氫青藤堿和6β-羥基-7，8-二氫青藤堿，Pd/C與原料的質量比為1:10~1:20，在10℃~30℃條件下攪拌8~12?h制取。