[發明專利]一種2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法

無效

• 申請號: 201210056910.2
• 申請日: 2012-03-05
• 公開（公告）號: CN102617624A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 謝南生;葉飛;葛建利
• 申請（專利權）人: 誠達藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F7/08
• 分類號: C07F7/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學合成領域，涉及一種2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，尤其是一種以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯為起始原料2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法。特別涉及到一種以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯為原料通過Reformatsky反應生成硅烷基酯，水解成酸，酸與三聚氯氰成酯，硼氫化鈉還原成硅烷基醇，最后在通氯化氫的條件下與多聚甲醛成醚得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。

背景技術

2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯，簡稱SEM-Cl，化學結構式為：

2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯是一種新型的特異功能團保護試劑，目前主要用于合成苯并雜環為母核的新藥中，使藥物合成能夠順利完成。

現有文獻報道的合成方法：

2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法通常都是以2-(三甲基硅基)乙醇與多聚甲醛，通入氯化氫氣體反應制得(Tetrahedron?Letters，1980，21(35)，3343-3346；Journal?of?the?American?Chemical?Society?1982，104(21)：5719-5728)。然而上述文獻中都只是描述了2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，對于2-(三甲基硅基)乙醇的合成方法并未述及。

2-(三甲基硅基)乙醇的合成方法通常用LiAlH₄還原2-(三甲基硅基)乙酸乙酯制得(Organic?Synthesis，2001)，該工藝的缺點是LiAlH₄比較昂貴，且在后處理過程中不太安全。

2-(三甲基硅基)乙酸乙酯的合成方法主要有兩種：一是通過Reformatsky反應，以三甲基氯硅烷和溴乙酸乙酯為原料，在鋅和氯化亞銅(Zn/CuCl)的催化下，苯或苯醚的混合物回流制得(J.Org.Chem.，1987，52(21)：4796-4798；Organic?Syntheses?1983，61；Organic?Reactions(Hoboken，NJ，United?States)1990，38)。該工藝中所用溶劑苯毒性大，乙醚揮發性太強。二是利用Stille反應，以三甲基氯硅烷和溴乙酸乙酯為原料，以Pd(PPh₃)₄為催化劑，六甲基磷酰三胺(HMPA)為溶劑，反應制得(Organic?Reactions(Hoboken，NJ，United?States)1997，50)，該工藝所用的催化劑，溶劑也比較貴，不適合工業化生產。

上述2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法中，都只是對其中的某一步反應進行了報道，未見有完整合成方法的文獻報道。其中2-(三甲基硅基)乙醇的合成方法是直接用氫化鋁鋰(LiAlH₄)將2-(三甲基硅基)乙酸乙酯還原成2-(三甲基硅基)乙醇，這需要無水條件、而且在加料以及后處理的淬滅過程中產生氫氣，容易發生爆炸事故，非常危險，另外氫化鋁鋰價格昂貴，不適合工業化生產。

發明內容

本發明的目的，在于提供一種2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成新方法，該方法以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯為原料，通過Reformatsky反應生成2-(三甲基硅基)乙酸酯，然后水解成酸，酸與三聚氯氰(TCT)生成活化中間產物，然后在水中用硼氫化鈉(NaBH₄)將其還原為相應的硅醇，最后在通氯化氫的條件下與多聚甲醛成醚得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。這種方法反應條件溫和，收率高，避免了文獻用氫化鋁鋰直接還原2-(三甲基硅基)乙酸酯成2-(三甲基硅基)乙醇帶來的反應條件苛刻(需無水)，氫化鋁鋰價格昂貴，后處理危險等缺點，五步反應總收率在60％以上，整個工藝過程操作簡便，安全，成本低，適合工業化生產。

本發明提供的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯合成反應路線如下：

本發明的合成方法，具體包括如下步驟：

(1)在醚類或苯類有機溶劑中，在鋅和氯化亞銅的催化下，三甲基氯硅烷與溴乙酸酯進行Reformatsky反應，反應完畢，過濾除去鋅和氯化亞銅，經濃縮后得到中間體2-(三甲基硅基)乙酸酯，不用進一步提純直接用于下一步反應；

(2)將步驟(1)所得的2-(三甲基硅基)乙酸酯；溶解于醇類有機溶劑中，加入堿溶液，進行堿性水解，經酸化、用醚類有機溶劑萃取、濃縮后得到(三甲基甲硅烷基)乙酸；