[發(fā)明專利]C-芳基葡糖苷SGLT2抑制劑和方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210054766.9
• 申請日: 2003-05-15
• 公開（公告）號: CN102627676A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發(fā)明（設計）人: B.埃爾斯沃斯;W.N.沃什伯恩;P.M.謝爾;G.吳;W.孟
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07H15/04
• 分類號: C07H15/04;C07H13/04;C07H7/04;C07H1/00;C07C43/225;C07C41/18;C07C49/84;C07C45/46;C07F1/02;A61K31/70;A61P3/10;A61P3/04;A61P9/12
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

本申請是中國申請?zhí)枮?00910158686.6、發(fā)明名稱為“C-芳基葡糖苷SGLT2抑制劑和方法”且申請日為2003年5月15日的專利申請的分案申請。

技術領域

本發(fā)明涉及C-芳基葡糖苷，它們是在腸和腎中發(fā)現的鈉依賴型葡糖轉運蛋白(SGLT2)的抑制劑，本發(fā)明也涉及單獨利用此類C-芳基葡糖苷或利用此類C-芳基葡糖苷和一種、兩種或更多種其它類型的抗糖尿病試劑和/或一種、兩種或更多種其它類型的治療試劑如降脂試劑的聯(lián)合(combination)來治療糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及高血糖癥，高胰島素血癥，肥胖癥，高甘油三酯血癥，X綜合癥，糖尿病并發(fā)癥，動脈粥樣硬化和相關疾病的方法。

背景技術

世界上有大約1億人患有II型糖尿病(NIDDM)，II型糖尿病的特征是由過量的肝糖產生和外周胰島素抵抗導致的高血糖，但還未找到II型糖尿病的根本病因。高糖血癥被認為是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的主要危險因素，并且很可能直接導致在晚期NIDDM中見到的胰島素分泌受損。可以預測到使NIDDM患者體內血漿葡萄糖正常化能改善胰島素作用，并抵消糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。可以預料，腎臟中鈉依賴型葡萄糖轉運蛋白SGLT2的抑制劑將通過提高葡萄糖的排泄而有助于血漿葡萄糖水平的正常化，也有可能使體重正常化。

也希望能開發(fā)出新型、安全和具有口服活性的抗糖尿病試劑以補充現有的包括磺酰脲、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素在內的療法，并避免與應用這些其它的試劑有關的可能副作用。

高血糖癥是II型糖尿病(NIDDM)的特點，始終如一地控制糖尿病患者的血漿葡萄糖水平可抵制在晚期疾病階段發(fā)生糖尿病并發(fā)癥和β細胞衰竭。血漿葡萄糖通常是在腎的腎小球內過濾，并在近端小管中被主動重吸收。SGLT2似乎是在此部位重吸收葡萄糖的主要轉運蛋白。SGLT的特異性抑制劑根皮苷(phlorizin)或密切相關的類似物抑制患有糖尿病的嚙齒動物和狗體內的這一重吸收過程，通過促進葡萄糖排泄但不發(fā)生血糖過低的副作用，從而使血漿葡萄糖水平正常化。已有報道說采用SGLT2抑制劑對患有Zucker糖尿病的大鼠進行長期(6個月)治療，改善了對糖血癥的胰島素響應，改善了胰島素敏感性，延遲了這些動物發(fā)生腎病和神經病，而且未檢測到腎的病狀，血漿中也無電解質失衡。通過提高尿液中葡萄糖的排泄，對糖尿病患者SGLT2的選擇性抑制有望實現血漿葡萄糖的正常化，因此改善胰島素敏感性，并延遲發(fā)生糖尿病并發(fā)癥。

葡萄糖在腎中的重吸收90％發(fā)生于腎臟皮質近端小管的起始S1段的上皮細胞中，SGLT2很可能是負責這種重吸收的主要轉運蛋白。SGLT2是在腎臟近端小管的起始S1段中主要表達的蛋白，由672個氨基酸組成，含有14個跨膜片斷。SGLT2的底物特異性、鈉依賴性和定位都是與之前在人體皮質近端腎小管中表征的高容量、低親和性、鈉依賴型葡萄糖轉運蛋白的性質相一致的。此外，雜交耗竭(hybrid?depletion)研究暗示SGLT2是近端小管的S1段中主要的Na⁺/葡萄糖轉運蛋白，原因是由大鼠腎臟皮質的mRNA編碼的所有Na依賴型葡萄糖轉運活性實質上完全被大鼠SGLT2特異性的反義寡核苷酸抑制。SGLT2是一些形式的家族性糖尿的候選基因，所述的家族性糖尿是一種遺傳異常，其中腎臟葡萄糖重吸收受到不同程度破壞。迄今為止，被研究的這些綜合癥中沒有一個對映到染色體16上的SGLT2基因座。然而，對高度同源的嚙齒動物的SGLT進行的研究強烈地暗示了SGLT2是腎中主要的鈉依賴型葡萄糖轉運蛋白，并暗示了已被測定位置的糖尿基因座編碼SGLT2調節(jié)子。可以預料，對SGLT2的抑制能通過提高糖尿病患者的葡萄糖排泄而降低血漿葡萄糖水平。

在氨基酸水平上與SGLT2有60％一致性的另一種Na依賴型葡萄糖轉運蛋白SGLT1在小腸和近端腎小管的更遠部分的S3段中被表達。盡管人體SGLT1和SGLT2具有序列相似性，但它們在生物化學上是顯然不同的。對于SGLT1，Na⁺與被轉運的葡萄糖的摩爾比為2∶1，而對于SGLT2，該比率為1∶1。對于SGLT1和SGLT2，Na⁺的Km值分別為32和250-300mM。對于SGLT1和SGLT2轉運蛋白，吸收葡萄糖和不可代謝的葡萄糖類似物α-甲基-D-葡糖吡喃糖苷(AMG)的Km值情況相似，分別為0.8和1.6mM(葡萄糖)以及0.4和1.5mM(AMG)。然而，這兩種轉運蛋白在對例如半乳糖的糖類的底物特異性方面確有不同，半乳糖僅是SGLT1的底物。