[發明專利]一種雙環醇固體制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201210054731.5
• 申請日: 2012-03-05
• 公開（公告）號: CN103284953A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 關屹;閆冬
• 申請（專利權）人: 遼寧億靈科創生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/20;A61K9/46;A61K31/36;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/26;A61P1/16;A61P31/20
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及雙環醇藥物的微粉化及其方式，和雙環醇固體制劑的制備方法。?

背景技術

我國是病毒性肝炎高發區。病毒性肝炎傳染性強，發病率高，嚴重影響國民健康。?

雙環醇是人工合成的乙類抗病毒性肝炎新藥。?

雙環醇(商品名百賽諾)，其化學名稱為4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2’-甲氧羰基聯苯。作為抗肝炎創新藥物，于2001年上市，2004年正式獲批生產，現已列入《國家基本醫療保險和工傷保險藥物目錄》乙類。?

雙環醇具有顯著的肝細胞保護作用，兼有一定抗肝炎病毒活性，能夠明顯改善病毒性肝炎患者的肝功能。雙環醇可清除實驗動物細胞內的自由基，保護肝細胞膜和線粒體，減輕肝臟的炎性損傷，防止肝纖維化；可增強肝臟蛋白質的合成作用，促進肝細胞再生。此外，可誘導HepG2細胞凋亡，抑制HepG2.2.15細胞株分泌HBsAg、HBeAg和復制HBV?DNA。動物試驗結果發現：雙環醇對四氯化碳、D-氨基半乳糖、撲熱息痛引起的小鼠急性肝損傷的氨基轉移酶升高、小鼠免疫型肝炎的氨基轉移酶升高又降低作用，肝臟組織病理形態學損害有不同程度的減輕。體外試驗結果顯示雙環醇對肝癌細胞轉染人乙肝病毒的2.2.15細胞株具有抑制HBeAg、HBV?DNA、HBsAg分泌的作用。?

雙環醇對于由其他藥物如抗結核病藥物、抗艾滋病毒藥物等引起的肝損傷有一定的保護作用。另外，聯合用藥也成為臨床上用于治療肝病的一種新趨勢：雙環醇與阿福德韋酯、聯苯雙酯、拉米夫定聯合應用，對于慢性乙肝疾病有良好的臨床效果，雙環醇與二甲雙胍、格列脲、多烯磷脂酰膽堿聯合應用，可用于治療非酒精性脂肪肝。?

臨床試驗表明：雙環醇安全性好，可明顯改善慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎病人的臨床癥狀，有效地降低血清氨基轉移酶且作用穩定、持續，同時對血清病毒學標志的轉換也初步提示有一定的作用。?

雙環醇的水溶性和親脂性均不是太好，屬于難溶性藥物，口服制劑的生物利用度低。難溶性藥物提高溶出度的方法一般有應用潛溶劑、助溶劑、增溶劑，包合技術，制成微乳，制備固體分散體等方法。?

中國專利CN?100542528C公開了雙環醇藥物微粉及其制備方法，將藥物微粉化和凝膠骨架材料制成緩釋、控釋制劑，包括雙層控釋片、緩釋微丸、膠囊等。但緩控釋制劑工藝復雜，尤其是控釋片的制作，一般是使用一個在體內不可降解的囊將藥物包裹起來，然后利用激光打孔技術將囊打孔，在囊吸收水分后，囊內藥墊膨脹，把藥物從激光打孔處推擠出來，?達到定量控制釋放的目的。并且控釋技術費用昂貴，國內在該領域技術尚不成熟。?

中國專利CN?101390851B公開了一種采用表面活性劑和助表面活性劑為主要載藥基質的油狀液體制劑或半固體制劑，提高了雙環醇的溶出度，從一定程度解決了雙環醇難溶性問題，但是以液體或半固體制劑形式，在制備方法、制劑應用以及穩定性方面都難以控制。?

本發明為了解決上述技術問題，通過選擇特定的制劑組成，并采用傳統濕法制粒壓片技術，制備一種以雙環醇為主藥的固體制劑，例如：分散片、泡騰片、干混懸劑等。不但增加活性藥物溶出、提高生物利用度，而且便于實現產業化，并且本發明采用國內生產上成熟制劑技術，以確保生產產品質量穩定；所使用輔料為常用制劑輔料，價格低廉、來源廣泛，從而大大降低了產品成本。?

發明內容

本發明提供一種含有雙環醇的固體制劑及其制備方法，所述雙環醇固體制劑溶出度高，生物利用度好，便于口服使用。本發明通過降低微粉化的操作難度，提高收率。通過對助溶劑等組分的選擇，使雙環醇固體制劑溶出效果大大提高，生物利用度顯著提高。?

本發明所制備的雙環醇固體制劑中填充劑為本領域熟知的用于制備固體制劑的常用填充劑。包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、預膠化淀粉(PCS)、微晶纖維素等，占主藥量為30-90％。優選為乳糖和預膠化淀粉，由于乳糖的粘合性比較強，壓縮成型性好，預膠化淀粉使得所制備固體制劑具有一定抗張強度，所以可選二者共同作為填充劑。乳糖與預膠化淀粉混合配方，使制劑抗張強度適中，塑形性高，崩解效果好。混合比例為1∶2-3∶1，更優選為乳糖與預膠化淀粉比例2∶1。?

本發明所制備的雙環醇固體制劑可選用的崩解劑占主藥量比例2-15％。選自微晶纖維素、預膠化淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、干淀粉、低取代羥丙基纖維素、泡騰崩解劑(碳酸氫鈉和枸櫞酸)中的一種或幾種。?