[發(fā)明專利]一種硫辛酸化合物及其制法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201210052466.7
• 申請日: 2012-03-02
• 公開（公告）號: CN102603709A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設計）人: 陶靈剛;趙雁鴻
• 申請（專利權）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: C07D339/04
• 分類號: C07D339/04
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發(fā)明涉及一種硫辛酸化合物及其制法，屬于醫(yī)藥技術領域。

背景技術

硫辛酸，其化學名稱為：(±)-5-[3-(1，2-二硫雜環(huán)戊烷)]-戊酸，英文名稱為：(R)-5-(1，2-dithiolan-3-yl)pentanoic?acid，分子式為：C₈H₁₄O₂S₂，分子量：206.33，CAS號為1200-22-2，結構式為：

硫辛酸為含硫八碳脂酸，在6，8位上有二硫鍵相連(C₆和C₈上的氫原子被二硫鍵取代)，故又稱6，8-二硫辛酸，有氧化、還原二型。6，8位上巰基脫氫為氧化型硫辛酸(兩個硫原子通過二硫鍵相連)，加氫變成還原型稱為二氫硫辛酸(二硫鍵還原為巰基)。硫辛酸雖然不屬于維生素，但其可作為輔酶參與機體內物質代謝過程中酰基轉移，起到遞氫和轉移酰基的作用(即作為氫載體和酰基載體)，具有與維生素相似的功能(類維生素)，因此也被生物化學教材列入維生素中講述。硫辛酸是既具水溶性(微溶)又具脂溶性的淡黃色晶體，外消旋硫辛酸熔點在60～61℃，沸點為160～165℃。

硫辛酸由Reed氏首次從豬肝中分離出來的天然產(chǎn)物，它是丙酮酸和三羧酸循環(huán)中α-酮戊二酸的氧化脫羧反應的輔酶因子。硫辛酸對于活性氧化自由基有關的多種疾病如糖尿病、局部缺血性再灌注損傷、重金屬中毒、放射性損害、退行性神經(jīng)病變及艾滋病感染等具有預防和治療效果。

目前硫辛酸被大量用于治療糖尿病的神經(jīng)病變上。離體試驗顯示本品可以降低神經(jīng)組織的脂質氧化現(xiàn)象，本品可能阻止蛋白質的糖基化作用；且可抑制醛糖還原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖轉化成為山梨醇，所以硫辛酸可以防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神經(jīng)病變。

專利文獻US3223712采用6，8-二氯辛酸乙酯與硫磺粉、二硫化鈉環(huán)合生成硫辛酸乙酯，然后經(jīng)水解得到硫辛酸粗品，然后用石油醚、正己烷、異丙醚、環(huán)己烷等精制制得硫辛酸純品；對于硫辛酸的精制一般采用乙酸乙酯和環(huán)己烷混合溶劑下冷凍析晶，經(jīng)過過濾，濾餅減壓干燥得到硫辛酸純品。

這些方法能夠有效制備硫辛酸，但目標產(chǎn)物的純度不高，顏色差，含量低，影響了其制劑的質量效果。所提供的產(chǎn)物處理或純化方法是有機化學合成中的常規(guī)方法，純度提高有限。

發(fā)明內容

為了克服上述現(xiàn)有技術的缺陷，特別是克服現(xiàn)有技術制備的硫辛酸純度低的缺陷，本發(fā)明提供了一種精制硫辛酸化合物的方法。

本發(fā)明提供的精制方法所針對的硫辛酸是目前已知的合成方法所制得的硫辛酸粗品或者市售的硫辛酸原料藥，以下統(tǒng)稱為本發(fā)明采用的原料硫辛酸。

本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，通過包括如下處理步驟的精制方法，能夠大幅度提高原料硫辛酸的純度：

步驟1，將原料硫辛酸分散于水中，緩慢加入醇化鈉的醇溶液，加熱下攪拌，使硫辛酸完全溶解，過濾，收集濾液，其pH為8.0-10.0；

步驟2，向上述濾液中加入活性炭或大孔吸附樹脂，室溫下吸附10-60分鐘，過濾，收集濾液；

步驟3，向上述濾液中緩慢加入酸溶液，攪拌，至溶液的pH值為2.0-4.0，升溫至不高于60℃，保持一定時間進行濃縮，然后梯度降低溫度，析出結晶，離心洗滌，干燥，獲得高純度的硫辛酸化合物。

以下具體描述本發(fā)明。

在本發(fā)明的步驟1中，將原料硫辛酸分散于水中，緩慢加入醇化鈉的醇溶液，加熱下攪拌，使硫辛酸完全溶解，過濾，收集濾液，其pH為8.0-10.0。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，要精制純化的原料硫辛酸中一般含有制備過程中引入的水或醇不溶性雜質；此外，很多獲得硫辛酸的方法最后一步是脫除羧基的保護基，諸如酯基是羧基常見的保護基，這樣勢必導致硫辛酸粗品中存在少量酯類雜質。這些雜質是導致原料硫辛酸純度不高的原因之一。由于未采取針對性純化處理，這些雜質一般仍與原料硫辛酸粗品混雜在一起。而在堿性物質的存在下，殘留的酯類物質能夠水解釋放出含有酸性部分的硫辛酸，這樣不但有效減少了雜質，而且也有利地增加了目標產(chǎn)品的產(chǎn)率。

因此，在本發(fā)明的步驟1中，向含有硫辛酸的水性體系中加入醇化鈉的醇溶液，優(yōu)選所述醇化鈉的醇部分與溶液中的醇類物質相同，例如，當采用乙醇作為溶劑時，使用乙醇鈉進行處理，當采用甲醇作為溶劑時，使用甲醇鈉進行處理。