[發明專利]一種肝素鈣化合物及其制法

有效

• 申請號: 201210052448.9
• 申請日: 2012-03-02
• 公開（公告）號: CN102603923A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 陶靈剛;趙雁鴻
• 申請（專利權）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;A61P7/02
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種肝素鈣化合物，尤其是低分子肝素鈣，以及其制法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

肝素鈣，即低分子肝素鈣或低分子量肝素鈣，其化學名稱：硫酸氨基葡聚糖鈣。抗血栓藥物包括肝素類、非肝素抗血小板凝集藥物、酶類及其他四個小亞類，肝素類和酶類基本上以生化藥物為主。其中肝素類占有最大的市場份額，在肝素類中又以肝素類藥物占主導，低分子肝素鈣和低分子肝素鈉分別占有整個抗血栓類藥物20％和7％的市場份額。生物活性肝素自被發現雖已有80余年的歷史，但由于到目前為止還沒有一種能完全替代它的產品，所以它仍然是最重要的生化藥物之一，其在臨床的應用已有60余年的歷史，它是預防手術后血栓形成和治療急性靜脈血栓的首選藥物。除此之外，肝素或其衍生物還用于調血脂、抗炎、抗過敏以及免疫調節等方面。

普通肝素是含多種氨基葡聚糖苷的混合物。肝素鈣在體內外均能延緩或阻止血液凝固。其抗凝機理復雜，對凝血的各個環節均有作用，包括抑制凝血酶原轉變為凝血酶、抑制凝血酶活性，妨礙纖維蛋白原轉變為纖維蛋白、防止血小板聚集。肝素鈣還可降低血脂，改變血液粘稠度，改善冠狀動脈循環等作用。肝素鈣的抗FIIa作用較肝素鈉強，抗FXa作用較肝素鈉弱。由于其是以鈣鹽形式在體內發揮作用，經皮下注射后，在血液循環中緩慢擴散，不會減少局部細胞間毛細血管的鈣膠質，也不改變血管通透性，幾乎無肝素鈉皮下注射可引起局部出血的副作用。適用于預防和治療血栓-栓塞性疾病以及血栓形成。肝素鈣還具有較明顯的抗腎素和抗醛固酮活性，故亦適用于人工腎、人工肝和體外循環使用。近年來的研究發現，肝素鈣還有調血脂、抗炎、抗補體、抗過敏、免疫調節等多種非抗凝方面的藥理作用。

CN101649008A公開了一種低分子量肝素鈉鹽的生產工藝，它是由以低分子量肝素鈉粗品為原料生產低分子肝素鈉的工藝，包括：制備肝素鈉溶液、降解液、中和液、收集沉淀物、制低分子肝素鈉粗品、制低分子肝素鈉精品等工藝步驟。但是這種制作過程只是常規的精制過程，效果不是很好。

CN101519459A公開了一種低分子量肝素鈉(鈣)的生產工藝，包括：取肝素鈉溶液，加入亞硝酸鈉溶液，進行裂解；堿調節裂解液，再用陰離子交換柱吸附雜質；洗滌，得到超低分子肝素鈉(鈣)；用超濾膜過濾，再用乙醇得到沉淀物；經脫鹽，脫水后，再沉淀，經冷凍干燥后制得成品超低分子肝素鈉(鈣)；CN101012289A公開了一種肝素鈣生產工藝。它是由低分子肝素鈉轉變而來，包括解聚、還原、轉鈣，過濾、濃縮等步驟。然而這些制備方法過程都過于繁瑣，制作周期較長，不適合工業化生產。

由于肝素鈣在強堿環境和高溫環境下容易發生破壞，更容易發生水解。因此，特別需要一種可以簡單有效地精制肝素鈣的理想方法，并提高制劑產品的質量。

發明內容

本發明需要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種低分子肝素鈣化合物及其純化方法，可以簡單有效地精制低分子肝素鈣，適合于工業化大生產，而且方法簡單，產品純度高，并且提高了制劑產品的質量，減少了毒副作用。

申請人在現有文獻的基礎上，通過大量篩選實驗，發現上述文獻以及一般的純化分離方法難于獲得高純度的化合物。本發明人經過長期認真的研究，意外發現了一種低分子肝素鈣化合物的純化方法，解決了目前合成的低分子肝素鈣純度低的缺點，不但工藝簡單，操作方便，成本低，而且提高了純度，保障了用藥的安全性，減少了毒副作用。

本發明方法可以用于低分子肝素鈣制備的后處理過程，也可用于純度不合格的低分子肝素鈣粗品的純化，包括以下步驟：

步驟1，將要純化的低分子肝素鈣溶于水中，充分攪拌下滴加非氧化還原性酸，直至溶液pH值約為1-4；

步驟2，加入活性炭吸附，攪拌，然后依次用板框和濾膜過濾，然后再將濾液用超濾膜超濾濃縮；

步驟3，向濃縮液中加入氧化鈣或氫氧化鈣，劇烈攪拌，直至體系的pH值為6～7；

步驟4，向溶液中加入中性氧化鋁攪拌均勻，加到中性氧化鋁制備型色譜柱上端進行分離純化，收集洗脫液；

步驟5，向洗脫液中加入乙醇，攪拌；

步驟6，梯度降溫，析出沉淀；

步驟7，將沉淀真空干燥或在干燥劑上干燥，得到精制的低分子肝素鈣。

以下具體描述本發明。

在本發明的步驟1中，將要純化的低分子肝素鈣溶于水中，充分攪拌下滴加非氧化還原性酸，直至溶液pH值約為1-4。