[發明專利]一種肝素鈣化合物及其制法

有效

• 申請號: 201210052448.9
• 申請日: 2012-03-02
• 公開（公告）號: CN102603923A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 陶靈剛;趙雁鴻
• 申請（專利權）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;A61P7/02
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

1.一種肝素鈣化合物，其特征在于，其制法包括如下步驟：

步驟1，將要純化的低分子肝素鈣溶于水中，充分攪拌下滴加非氧化還原性酸，直至溶液pH值約為1-4；

步驟2，加入活性炭吸附，攪拌，然后依次用板框和濾膜過濾，然后再將濾液用超濾膜超濾濃縮；

步驟3，向濃縮液中加入氧化鈣或氫氧化鈣，劇烈攪拌，直至體系的pH值為6～7；

步驟4，向溶液中加入中性氧化鋁攪拌均勻，加到中性氧化鋁制備型色譜柱上端進行分離純化，收集洗脫液；

步驟5，向洗脫液中加入乙醇，攪拌；

步驟6，梯度降溫，析出沉淀；

步驟7，將沉淀真空干燥或在干燥劑上干燥，得到精制的低分子肝素鈣。

2.根據權利要求1所述制法，其特征在于，

步驟1中，所述酸選自鹽酸、乙酸、磷酸和硫酸中的一種，優選鹽酸，加入酸至溶液的pH值為1-4，優選2-3。

3.根據權利要求1或2所述的制法，其特征在于，

步驟2中，活性炭的加入量為溶液總體積0.1-0.8％(g/ml)，優選0.2-0.5％(g/ml)的活性炭，保持溫度為5-20℃，優選8-15℃，更優選10-12℃，攪拌15-240min，優選30-120min，更優選45-60min。

4.根據權利要求1至3之一所述的制法，其特征在于，

步驟2中，濾膜為0.1-0.5μm，優選0.2-0.4μm，更優選0.3μm的濾膜，超濾膜為8000-18000D，優選9000-15000D，更優選10000-12000D的超濾膜。

5.根據權利要求1至4之一所述的制法，其特征在于，

步驟4中，所述制備型色譜柱的固定相為粒徑為50-200μm，孔徑為6nm，pH?7.0或pH?6.5的Baker柱層析專用中性氧化鋁或粒徑為18-32μm，孔徑為6nm的ICN?allumina?N細孔中性氧化鋁。

6.根據權利要求1至5之一所述的制法，其特征在于，

步驟5中，乙醇的加入量一般為洗脫液體積的50％至2倍，優選為洗脫液體積的80％至1.2倍，更優選為洗脫液體積的1倍左右。

7.根據權利要求1至6之一所述的制法，其特征在于，

步驟6中，在梯度降溫過程中，在1小時內將溫度由室溫降至15-18℃，然后在1至3小時內將溫度降至10-12℃，最后在2至10小時內，優選5至8小時內將溫度降至0-8℃，優選2-6℃，更優選3-5℃。

8.根據權利要求1至7之一所述的制法，其特征在于，

步驟7中，真空干燥一般是在25～30℃下在真空下進行干燥，所述固體干燥劑選自無水硫酸鎂、無水氯化鈣、無水硫酸鈣和活性氧化鋁中的一種，優選無水氯化鈣。

9.根據權利要求1至8之一所述的制法制備的高純度低分子肝素鈣，其純度大于99.7％，為白色粉末，取純化后的低分子肝素鈣加水制成每1ml中含50mg的溶液，溶液澄清無色。

10.根據權利要求1至8之一所述的制法制備的低分子肝素鈣或根據權利要求9的高純度低分子肝素鈣在制備藥物中的用途，所述藥物優選抗凝血藥物。