[發明專利]一種含有非諾貝特的藥物組合物

無效

• 申請號: 201210049379.6
• 申請日: 2012-02-29
• 公開（公告）號: CN103284952A
• 公開（公告）日: 2013-09-11
• 發明（設計）人: 閆中天;張志兵;李泳;耿玉先;產運霞;李巧;劉俊杰
• 申請（專利權）人: 北京萬生藥業有限責任公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/20;A61K9/48;A61K31/216;A61P3/06
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技術領域

本發明涉及一種含有降血脂藥非諾貝特的藥物組合物及其制備方法，屬于藥物制劑領域。

背景技術

非諾貝特，化學名為2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸異丙酯，結構式為：

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屬于第三代氯貝丁酯類降血脂藥，臨床可用于治療高甘油三酯血癥，也可用于治療高膽固醇和混合型高脂血癥，對老年人動脈粥樣硬化心臟病、心腦血管疾病的治療和預防具有重要意義。由于其在水中溶解性差，普通制劑的溶出速度慢，導致其生物利用度低，不能達到很好的治療效果。實驗證明，口服普通固體制劑僅有60%被吸收，口服后4-7小時左右血藥濃度才能達到峰值。

除血管給藥外，藥物在體內通常都要經過吸收、分布等過程，口服給藥中，胃腸道的生理狀況較復雜，藥物吸收的速度和程度受到諸多因素的影響，特別是藥物在吸收之前必須先溶解于胃腸道消化液中，然后才能以被動擴散或主動轉運等吸收機制通過消化道粘膜進入血液循環，因此，藥物的溶解度和溶出速度通?？梢宰鰹樗幬镂盏幕A。難溶性藥物由于其溶解性較差，難以吸收，從而造成口服生物利用度低，其應用受到很大的限制。提高難溶藥物溶解性的方法有很多，其中納米技術的應用已經愈加廣泛，納米化后的藥物粒度大大減小，比表面積增加，溶解性和生物利用度得到較大程度的提高。然而，非諾貝特制成納米粉后的粘性一般較大，堆密度小，不易混合均勻，將給其制成制劑帶來一定的困難。

CN?03817270.4中公開了納米微粒具有下述特性：1.獲得相同藥理學作用所需的藥物劑量較??；2.生物利用度高；3.進食給藥的藥代動力學曲線與禁食給藥曲線基本一致；4.溶解速率高；為使納米微粒非諾貝特劑型與常規非諾貝特劑型（市售品）是生物等效的，納米微粒中所含非諾貝特的含量應減少。由此可見，納米微粒非諾貝特劑型明顯提高了此藥物的生物利用度，同時由于用藥量的減少，也減少了藥物的毒副作用。

反溶劑法是將藥物溶于一種溶解性很好的溶劑中，形成一定濃度的溶液，然后在攪拌的條件下，將該藥物溶液快速加入到另一種對藥物溶解性很差的溶劑即反溶劑中，降低了原溶劑的溶解能力，從而促使藥物從兩種溶劑的混合液中結晶析出，可以得到顆粒粒度小，粒子穩定，粒度分布比較均勻的粉體。而傳統應用的研磨法很難實現理想的顆粒粒度分布和形貌控制，高壓均質法對粒度要求比較苛刻，而且高壓對藥物晶體結構有一定影響。綜上所述，反溶劑法簡便易行，設備投資小而且易于放大，適合工業化生產。

CN?03817270.4?中公開的納米微粒貝特制劑中，在制備非諾貝特納米粒時，將非諾貝特溶于適宜溶劑，再加入表面穩定劑溶液中，應用適宜非溶劑進行沉淀。該方法中只加入表面穩定劑，在干燥過程中很容易使粒子之間發生碰撞而長大，從而使納米粒徑分布不均勻，一些藥物粒子有可能出現粒徑過大的現象，影響藥物的含量均勻度和溶出速度，影響藥物的作用效果。

CN?00810146.9中公開了含有非諾貝特的藥物組合物及其制備方法，該方法將含有微粉化的非諾貝特、表面活性劑和纖維素衍生物的粉末進行濕法制粒，然后干燥并校準。此方法中經微粉化的非諾貝特粘性比較大，在濕法制粒過程中會成結塊，不易過篩，操作困難，不能連續進行工業化生產，且應用濕法制粒所制得的顆粒較硬，使藥物的崩解和溶出不好，影響藥物在體內的生物利用度，影響藥效。

CN?200480011341.3?中公開的貝特類片劑及其制備方法，該方法通過將非諾貝特和十二烷基硫酸鈉先微粉化，然后將共微粉化物在與乳糖，二氧化硅，微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉混合后，再加入硬脂酸鎂混合，然后將混合物在通過干法制粒機制粒。該方法中非諾貝特與多個分子進行混合，使非諾貝特不能達到很好的分散效果，制得的片劑含量均勻度降低，另外，主藥與輔料一起混合還導致制粒過程中產生較多的細粉，造成粉末飛揚，主藥的損失大，藥物的流動性差、可壓性不好，從而影響到藥物的質量和療效。

發明內容