[發明專利]核苷類化合物之新型芐基胺基磷酸酯前藥的結構與合成

有效

• 申請號: 201210047786.3
• 申請日: 2012-02-29
• 公開（公告）號: CN102532199A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 劉沛
• 申請（專利權）人: 劉沛
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K47/48;A61K31/7076;A61P31/12;A61P35/00
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權利要求

1.一種核苷類化合物的新型芐基胺基磷酸酯前藥，其特征是如下分子結構：

其中，胺基磷酸酯官能團含有

一個由適當取代的芐醇參與形成的磷酯鍵；一個由適當取代的芐氨基或α-氨基酸酯參與形成的磷酰胺鍵；一個由核苷(包括非環核苷、碳環核苷、和呋喃環核苷等)的5’-羥基參與形成的磷酯鍵。

2.如權利要求1所述的芐基胺基磷酸酯衍生物，

R₁與R₂各自獨立，可以是氫、鹵素、羰基、羧基、硝基、酯基、酰氨基、C₁-C₈的烷基、C₁-C₈的烷氧基、C₁-C₈的胺基、C₂-C₈的烯基、C₂-C₈的炔基、C₂-C₈的酰基。

R₃、R₄、R₅為氫、鹵素、苯環或C₁-C₄的烷基。

R₆為苯環、R₁與R₂取代的苯環、或者是羧酸酯-COOR₁₂，其中R₁₂為C₁-C₈的烷基。

3.如權利要求1所述的芐基胺基磷酸酯衍生物，X₁可以不存在、或者是CR₃R₄；X₂選自O、CR₃R₄、或C＝CR₃R₄；

X₃可以不存在、或者是亞甲基CH₂。

4.如權利要求1所述的氨基磷酸酯衍生物，T₁、T₂相互獨立，可以是H和CHR₇，而R₇為H、OH或F；T₁、T₂也可以互相鍵合在一起構成如下官能團

這里，R₈、R₉、R₁₀、R₁₁相互獨立，可以是氫、鹵素、氰基、疊氮、氨基或C₁-C₄的烷基、烯基或炔基。

5.如權利要求1所述的氨基磷酸酯衍生物，Base是嘌呤或者嘧啶類堿基，或者其化學和代謝衍生物。

技術領域

本發明涉及一類核苷類化合物新型的芐基胺基磷酸酯前藥(1)，作為核苷單磷酸酯的等價物，它的結構特征及其制備方法。

發明背景

核苷類化合物是核糖核酸，也即生物遺傳基因DNA與RNA的結構單體，因而在所有生命體中皆有重要功能，并被廣泛用于病毒感染和癌癥的治療。

1960年代以來，許多生物活性的核苷化合物被用于治療各種病毒感染，如皰疹，艾滋病，乙型和丙型肝炎。大量研究已經證實，核苷產生生物活性的機理都是相同的，核苷類藥物要起作用，必須是在活化成其相應的三磷酸核苷后，才能表現出藥用活性。具體而言，核苷常首先通過宿主細胞激酶的催化作用與磷酸根相結合而轉化成核苷5′-單磷酸酯，進而分步再生成二磷酸核苷和三磷酸核苷，只有三磷酸核苷才是核糖核酸聚合酶的底物，能直接參與核糖核酸雙螺旋高分子鏈的合成。核苷的三磷酸酯最終通過選擇性結合病毒的逆轉錄酶或聚合酶，中斷病毒或癌細胞的DNA或RNA分子鏈的合成與復制，進而達到抗癌或者滅殺病毒的作用。

通常情況下，核苷的5’-單磷酸酯化是速度限制、效率較差的反應。很多核苷由于磷酸化受阻，顯示的生物活性很低，甚至根本沒有生物活性。故而早期核苷類藥物的設計與開發，必須同時滿足宿主細胞激酶和病毒聚合酶的結構要求。為了降低核苷化合物對磷酸化激酶的依賴，McGuigan等發明了芳基胺基磷酸酯類前藥(2)[J.Med.Chem，(1993)，36，1048-1052；WO2010081082；WO2009142827；WO2008062206；WO2007020193；WO2005070944；WO2005012327；WO2000047591；WO2000018775]。