[發明專利]一種制備化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法

無效

• 申請號: 201210045685.2
• 申請日: 2012-02-27
• 公開（公告）號: CN102603739A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發明（設計）人: 楊亮;郭晶
• 申請（專利權）人: 貴陽昊臻藥物開發有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 貴陽中新專利商標事務所 52100
• 代理人: 顧書玲;程新敏

技術領域

本發明涉及米諾膦酸的制備技術領域，特別是涉及一種制備米諾膦酸的關鍵中間體化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的制備方法。

背景技術

米諾膦酸的化學名為1-羥基-2-{(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)}亞乙基-1,1-雙膦酸，是一種新型雜環雙膦酸類化合物，由日本山之內公司開發，用于治療骨質疏松以及由骨質疏松癥和惡性腫瘤引起的高血鈣癥。藥理實驗結果表明本品抑制骨吸收的活性分別是英卡膦酸二鈉（disodium?incadronate）、阿倫膦酸鈉（alendronate）和帕米膦酸二鈉（disodium?pamidronate）的2倍、10倍和100倍，其化學結構如下：

米諾膦酸

化合物（Ⅰ）2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸為合成米諾膦酸的重要中間體，米諾膦酸的合成方法在歐洲專利EP0354806中報道的制備工藝為：

但該專利未給出起始原料的來源。

文獻（中國醫藥工業雜志，2004，35（4），193-194）公開的制備工藝路線為：

此工藝以咪唑并[1,2-a]吡啶為起始原料，經氰化得到化合物（Ⅰ），在該方法中使用了劇毒物質氰化鈉，操作危險，同時副反應較多，產品難以純化，且反應步驟較多，操作較為繁瑣，對環境污染較大。

公開號為CN?101531681A、公開日為2009年9月16日的中國專利報道了以丁二酸單乙酯酰氯為原料，經還原、溴代，再與2-氨基吡啶環合反應得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，然后水解得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，再與三氯氧磷和亞磷酸在適當溶劑中反應得到米諾膦酸，工藝路線為：

但此合成方法中涉及零下78℃低溫反應，反應步驟中需使用大量的溴進行溴化反應，使得該工藝路線工業化較為困難。

公開號為CN101812062A、公開日為2010年8月25日的中國專利報道了以反式-4-氧代-2-丁烯酸為原料，與2-氨基吡啶環合反應得到2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，然后經水解、與三氯氧磷和亞磷酸在適當溶劑中反應得到米諾膦酸，工藝路線為：此工藝反應步數少，但其原料3-醛基丙烯酸乙酯價格太高，自行制備需多步反應，且各步產品均需高溫減壓蒸餾獲得。

本發明所要解決的技術問題是克服現有制備米諾膦酸關鍵中間體2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸時對環境污染較大、制備困難、成本高的缺陷，提供一種制備化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法，該方法安全、易控制，制備成本較低。

為了解決上述技術問題，本發明采用如下的技術方案：

????本發明公開了一種制備化合物2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的方法，其制備流程為：

（Ⅱ）??????????（Ⅲ）?????????????（Ⅳ）????????????（Ⅰ）。

進一步的，上述制備方法中，化合物（Ⅱ）乙酰化為化合物（Ⅲ）的乙酰化試劑為醋酸酐或乙酰氯。化合物（Ⅲ）還原為化合物（Ⅳ）的還原劑為鋅。化合物（Ⅳ）水解為化合物（Ⅰ）所使用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰中的一種或兩種以上混合物，優選使用氫氧化鈉。

更進一步的，前述制備方法中，所述乙酰化是將化合物（Ⅱ）加入反應器中，加入二氯甲烷作為反應溶劑，再加入乙酰化試劑和三乙胺，升溫至35～45℃，攪拌反應后冷卻至室溫，倒入水中，分出二氯甲烷層，干燥二氯甲烷層即得化合物（Ⅲ）。所述還原是將化合物（Ⅲ）加入反應器中，加入乙酸作為反應溶劑，加入還原劑，升溫至75～85℃，攪拌反應后冷卻至室溫，倒入水中，用氫氧化鈉溶液調pH值為7.5～8.5，乙酸乙酯提取，干燥即得化合物（Ⅳ）。所述水解是將化合物（Ⅳ）加入反應容器中，加入90～95%乙醇作為反應溶劑，加入堿，升溫至100～150℃，攪拌反應后冷卻至室溫，蒸干，殘余物倒入水中，調pH值為中性，重結晶，即得化合物（Ⅰ）。

在上述技術方案中，化合物（Ⅰ）的化學名稱為2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙酸，化合物（Ⅱ）的化學名稱為2,2,2-三氯-1-(咪唑并[1,?2-α]吡啶-3-基)乙醇，化合物（Ⅲ）的化學名稱為2,2,2-三氯-1-(咪唑并[1,?2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯，化合物（Ⅳ）的化學名稱為3-(2,2-二氯乙烯基)咪唑并[1,?2-α]吡啶，在每一步反應中，按照理論量投料就可以了。