[發明專利]一種α/β受體雙重抑制劑及其鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201210045620.8
• 申請日: 2012-02-27
• 公開（公告）號: CN102617368A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 李高;胡磊;陳邦銀;裘軍;斯陸勤;黃建耿;蘇玉永
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07C217/34
• 分類號: C07C217/34;C07C213/04
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 夏惠忠

技術領域

本發明涉及一種α/β受體雙重抑制劑(±)1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇及其鹽的制備方法，屬于醫藥化工領域。

背景技術

兼有α-受體阻斷作用的β-受體阻斷藥，在高血壓的治療中顯現出極大的優勢，這類藥物在阻斷β-受體的同時也能阻斷α-受體使血管舒張，有效地提高了藥物的降壓作用，并減輕了藥物對血管、支氣管和心臟的不良反應。此類上市藥物有卡維地洛(US4697022)、氨磺洛爾(US4724148)、布新洛爾(US4463176)等，這些藥物已廣泛用于治療高血壓等心血管疾病。這些藥物的作用機制主要是β-受體阻斷作用，兼有強度相對較弱的α-受體阻斷作用。

(±)1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇；英文名稱為(±)1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-[[2-(2-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-2-propanol)，具有式I的結構。

藥效學研究表明，(±)1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇具有選擇性阻斷α-受體和β-受體的作用，是一種α/β受體雙重抑制劑。其作用機制是兼有β-受體阻斷作用和α-受體阻斷作用，更進一步地是兼有選擇性的β₁-受體阻斷作用和選擇性的α₁-受體阻斷作用，且β₁-受體阻斷作用和α₁-受體阻斷作用強度相當，降壓作用較強，并對血管、支氣管和心臟不良反應較小。

捷克斯洛伐克專利(CS247575)中描述了1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇的制備方法。該方法通過2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺的芐基保護形式，即鄰甲氧基苯氧芐胺和3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1，2-環氧丙烷反應，再催化氫化得到1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇。該方法中，為了對芐基進行去保護，需要使用昂貴的催化劑，制備成本高，不利于實現工業化生產。

因此，本發明的目的在于提供一種制備(±)1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇的改良方法。本發明的制備方法和現有方法相比具有如下優點：制備工藝簡便、生產成本低、產品純粹、收率高，適合工業化生產。

本發明還提供了一種(±)1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇的鹽的制備方法。關于其鹽的制備方法，已發表的專利(CS247575)中并未報道。本發明中(±)1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇的鹽優選為其鹽酸鹽，所得產品純度高、穩定性好、極易溶于水，成藥性好，適合用于制備口服制劑或注射劑藥品。

發明內容

本發明的任務是提供一種制備(±)1-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]胺基]-2-丙醇的改良方法，該方法包括式II化合物3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1，2-環氧丙烷

與式III化合物2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺

反應的步驟。

優選式III化合物相對于式II化合物摩爾過量。式III化合物與式II化合物的摩爾比率優選為約1.5∶1到約100∶1，更優選式III化合物與式II化合物的摩爾比率為約1.5∶1到約10∶1，最優選式III化合物與式II化合物的摩爾比率為約1.5∶1到約2.8∶1。

在本發明的一個實施方案中，所述反應步驟在一種非質子溶劑中進行。所述非質子溶劑選自二甲亞砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、庚烷、二噁烷、乙二醇二甲基醚等。在另一個可選實施方案中，所述反應步驟在包含多種非質子溶劑的溶劑混合物中進行。優選所述溶劑混合物的非質子溶劑選自二甲亞砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、庚烷、二噁烷、乙二醇二甲基醚等。

所述反應步驟優選在約25℃-約150℃的溫度下進行，最優選所述反應步驟在約60℃-約100℃的溫度下進行。